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World File Search System突触蛋白
NMDA受体自身抗体主要损害外部腔室
针对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR -AB）的自身抗体是在患有NMDAR脑炎的患者中检测到的致病免疫球蛋白。nmdar-ab改变受体膜运输，突触传播和神经元网络特性，导致患者的神经和精神病症状。患者的神经元损害通常很少，但迅速而庞大（治疗响应）脑功能障碍会导致NMDAR-AB的未知早期机制。我们对这一早期分子级联的理解仍然令人惊讶地分散。在这里，我们使用了基于单分子的膜蛋白成像的组合来揭示NMDAR-AB对活海马神经元的时空作用。我们首先证明了NMDAR-AB的不同克隆主要影响外链（而不是突触）NMDAR。在开始的几分钟内，nmdar-ab增加了外部NMDAR膜动力学，使其表面相互作用。nmdar-ab还迅速改组位于外斜室中的所有膜蛋白。与多种蛋白质的改变一致，NMDAR-AB的作用不是通过NMDAR和EPHB2受体之间的唯一相互作用来介导的。从长远来看，NMDAR-AB通过以交联的非依赖性方式减慢受体膜动力学来减少NMDAR突触池。值得注意的是，仅将Ex trynaptic NMDAR暴露于NMDAR-AB足以产生其对突触受体的全面影响。共同证明了NMDAR-AB最初会损害突触外蛋白，然后损害突触蛋白。因此，这些数据在NMDAR-AB的作用方式上散发出了新的和无调的灯光，并且可能是我们对（额外的）突触病的理解。
AAV 介导的青光眼和葡萄膜炎基因疗法
缩写：AAV：腺相关病毒；ABCA1：ATP 结合盒转运蛋白 A1；ACE2：血管紧张素转换酶 2；ANXA1：膜联蛋白 A1；Bcl-2：B 细胞白血病/淋巴瘤 2；Bcl-xL：超大 B 细胞淋巴瘤；BDNF：脑源性神经营养因子；Brn3b：脑特异性同源框/POU 结构域蛋白 3b；C3：C3 胞外酶转移酶；CNV：脉络膜新生血管；CS：皮质类固醇；EAU：实验性自身免疫性葡萄膜炎；ECM：细胞外基质；EIU：内毒素诱导的葡萄膜炎；HLA：人类白细胞抗原；hSyn：人类突触蛋白 1 启动子；IL-1 β：白细胞介素 1 β；IOP：眼压； IRBP：光感受器间类视黄酸结合蛋白；MAC：膜攻击复合物；MAX：MYC 相关蛋白 X；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；MMP：基质金属蛋白酶；Nabs：中和抗体；NF- κ B：核因子 κ B；NHP：非人类灵长类动物；NIU：非传染性葡萄膜炎；Nrf2：核因子红细胞2相关因子2；Pgk：磷酸甘油激酶；RGC：视网膜神经节细胞；RPE：视网膜色素上皮；scAAV：自互补 AAV；sCD59：可溶性 CD59；SOD2：超氧化物歧化酶 2；Tg-MYOC Y437H：具有肌动蛋白 Y437H 突变的转基因小鼠；TLR：Toll 样受体；TM：小梁网； TrkB：原肌球蛋白相关受体激酶-B；VEGF：血管内皮生长因子
2025; 15（4）：1338-1352。 doi：10.7150/thno.100451研究论文RPS23RG1抑制MDGA2的Sort1介导的溶酶体降解以防止自动
基本原理：含有糖基磷脂酰肌醇锚固2（MDGA2）的突触蛋白MAM结构域的突变与自闭症谱系障碍（ASD）有关。因此，阐明MDGA2的调节机制可以帮助开发有效的ASD治疗方法。方法：进行液相色谱串联质谱法以鉴定与RPS23RG1和MDGA2相互作用的蛋白质，然后进行共免疫沉淀测定，以确认蛋白质蛋白质蛋白相互作用。RPS23RG1和Sort1水平被siRNA下调，以研究其对MDGA2降解的影响，并进行了免疫印迹和免疫染色测定的其他应用。溶酶体分离，以进一步确定MDGA2的溶酶体降解。RPS23RG1基因敲除小鼠和MDGA2 +/-小鼠进行各种行为测试，以研究其ASD样表型。在RPS23RG1敲除小鼠中递送表达MDGA2的AAVS，RPS23RG1衍生的肽在MDGA2 +/-小鼠中递送以研究其救援效果。结果：我们发现RPS23RG1和Sort1都与MDGA2相互作用。mdga2主要通过Sort1介导的溶酶体降解途径降解。RPS23RG1与Sort1竞争MDGA2结合以抑制MDGA2降解。此外，我们表明RPS23RG1敲除小鼠表现出降低的MDGA2水平和类似ASD的行为，而MDGA2水平的恢复会减弱RPS23RG1 KO小鼠的社会缺陷。此外，我们确定了用于MDGA2相互作用的RPS23RG1的关键区域，发现源自该区域的肽不仅结合MDGA2并促进MDGA2水平，而且还挽救了MDGA2 +/-小鼠中的社会缺陷。结论：我们的发现突出了RPS23RG1在拮抗MDGA2的Sort1介导的溶酶体降解中的关键作用，并提出了靶向RPS23RG1-MDGA2轴以用MDGA2缺乏处理ASD的潜力。
蜜蜂大脑中枢复合体的神经结构：神经元细胞类型
图 1 中央复合体 (CX) 和相关神经纤维网的解剖结构。(a) CX、外侧复合体 (LX) 的内侧球 (MBU) 和外侧球 (LBU) 的 3D 重建正面图。(b) (a) 中显示的 3D 重建的侧视图。CX 由中央体 (CBU) 的上部、中央体 (CBL) 的下部、原脑桥 (PB) 和成对结节 (NO) 组成。(c) (a) 中显示的 3D 重建的示意横截面，其中显示了前唇 (ALI)。后沟 (pg) 延伸在中央体和 NO 之间。后视交叉 (PCH) 位于中央体和 PB 之间。腹沟纤维复合体 (vgfc) 位于 CBL 和 ALI 之间。(d – h) 通过 CX 的光学切片，用突触蛋白染色。 (d) CBL 被分为九个垂直切片（切片边界用虚线表示一个半球）。（e）每个结节由一个上部单位（NOU）和一个下部单位（NOL）组成。（f）胆囊（GA）是 LX 内的一个小的细长的神经纤维网，位于峡部 2（IT2；边界用黑色虚线表示）。（g）CX 前方光学切片中上部神经纤维网的外观（边界用虚线表示）。（h）前唇（ALI）位于中央体前方。a，前部；l，外侧；LCA，蘑菇体侧萼；MB，蘑菇体；MCA，蘑菇体内萼；m，内侧；p，后部；SIP，上中间原大脑；SLP，上外侧原大脑；SMP，上内侧原大脑。比例尺 = 50 μ m (a – d,f,h), 20 μ m (e), 100 μ m (g) [彩色图可在 wileyonlinelibrary.com 上查看]
Sigma-1受体作为糖尿病的保护因素 -
摘要：与糖尿病相关的认知功能障碍（DACD）的患病率增加到13.5％。痴呆症是最严重的DACD，是糖尿病患者的第二大死亡原因。因此，需要紧急探索DACD放慢或停止其进展的潜在机制。Given that the sigma-1 receptor (Sig-1R), a chaperone protein located in the endoplasmic reticulum (ER)-mitochondrion contact membranes to regulate ER stress (ERS), is associated with cognitive outcomes in neurodegenerative diseases, this study aimed to investigate the role of astrocytic Sig-1R in DACD and its underlying mechanism.在这里，我们检查了来自不同浓度的葡萄糖和处理的原代星形胶质细胞的ER和补体组件3/3A（C3/C3A）的水平。随后，将HT22神经元培养在不同的星形胶质细胞条件培养基中，并检测到突触蛋白的表达。我们构建了1型糖尿病（T1DM）模型，以评估突触和认知功能变化的星形细胞SIG-1R机制。在体外，高葡萄糖浓度下调的Sig-1r和星形胶质细胞中的ERS加重，导致突触降低。Pre-084，一种高级和选择性Sig-1r激动剂，抑制了星形胶质细胞和补体级联反应并恢复了突触损伤，而Sig-1R拮抗剂则显示了相反的结果。C3a受体拮抗剂（C3ARA）可以模仿084年前的影响并发挥神经保护作用。在体内，084年前大大降低了用T1DM的小鼠中的ER-Mitochrion接触，ERS的激活和C3/C3A分泌。此外，在084和C3ARA治疗组中，用T1DM小鼠的突触损失和神经行为功能障碍均不太明显。这些发现表明SIG-1R激活减少了星形胶质细胞ER-线粒体接触，ERS激活和补体介导的T1DM中的突触损伤。这项研究提出了治疗DACD的机制和潜在治疗方法。
一例晚期非小细胞肺癌，具有肝细胞癌的特征，响应于杜瓦卢马布，tremelimumab，car
一名55岁的男性患有2型糖尿病的男性，在胸部X射线上呈左肺肿块。血清血液测试显示，癌细胞胚抗原升高为27.5 ng/ml，其正常α-抗蛋白质和由维生素K缺失或拮抗剂II（PIVKA-II）诱导的蛋白质升高。计算机断层扫描（CT）显示肺的左下叶S6段中有73毫米的椭圆形质量，左肺肺淋巴结淋巴结病，肝片段S4/5中的多个结节和多个肋骨病变。支气管镜检查显示左B6支气管中有息肉病变，活检显示出类似于肝细胞癌的肿瘤细胞。免疫组织化学染色的肝细胞石蜡1（HEP PAR 1）和CD10呈呈弥漫性，甲状腺转录因子1（TTF-1），P40，突触蛋白蛋白和细胞角蛋白5/6（CK5/6）对甲状腺转录因子1（TTF-1），P40，Synaptophysin和细胞角蛋白呈阴性。此外，肿瘤细胞的22C3免疫组织化学的编程死亡 - 凸得到1（PD-L1）表达为40％，基因突变分析显示Kirsten大鼠肉瘤病毒性癌基因同源物（KRAS）非G12C突变阳性。乙氧基苯甲酰二乙基三亚苯甲酸五乙酸（GD- EOB-DTPA）肝脏增强的磁共振成像（MRI）表现出肿瘤内部增强，环内增强，增强环的增强，并减少GD-EOB-EOB-EOB-EOB-EOB-EOB-DTPA UPTAKE uptake uptake necrototic necrototic necrasis necrasis necrasiss。患者被诊断为患有临床T4N1M1C期的未知组织学亚型的晚期非小细胞肺癌。用胰岛素优化了血糖控制后，启动了用杜瓦卢马布，tremelimumab，carboplatin和Nab--甲氟甲酰胺治疗的治疗。原发性肺和转移性肝病变均显示出收缩的趋势。毒性包括需要输血的贫血，但没有观察到其他严重的不良事件，包括免疫相关的不良事件。 该方案可能被认为是类似于肝癌癌的非小细胞肺癌的有前途的治疗方法，因为它的生存率超出了先前报道的中位数。毒性包括需要输血的贫血，但没有观察到其他严重的不良事件，包括免疫相关的不良事件。该方案可能被认为是类似于肝癌癌的非小细胞肺癌的有前途的治疗方法，因为它的生存率超出了先前报道的中位数。