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免疫疗法抗性的表观遗传机制
Rachael Natrajan博士领导的功能性基因组学实验室是一个多学科动态研究小组，其使命是为抗乳腺癌的新治疗策略制定耐药性护理疗法的新治疗策略。实验室使用艺术分子分析的状态，例如在整个疾病进展的患者样本上进行单细胞测序和空间基因组分析，以了解乳腺癌的分子进化以及对靶向疗法的反应。与患者衍生，合成性和GEMM模型中的分子条形码策略一起，在体外和体内和候选生物标志物或治疗选择中评估了机理假设，以临时测试，以告知概念临床试验或药物发现计划的设计证明。We have made novel advances into the understanding of genomic alterations both at bulk and single cell level and their impact on breast cancer in different contexts and how to target these effectively (including Bland et al Nature Genetics 2023 PMID: 37524790; Peck et al Cancer Res 2021 PMID:33509944; Inayatullah et al PMID: 38480932 PMID: 24240700; Natrajan等人PLOS Medicine 2015 PMID：2688177，Maguire等人2016 PMID：27512948;
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
gyntect®宫颈癌的表观遗传标记...
如果宫颈癌筛查测试对PAP检验异常或HPV检验的POISID，则该患者突然处于特殊情况。尽管两种测试都表明可能是癌症，但在许多情况下，没有恶性疾病，阳性测试结果是错误的警报。在必要时进行活检，需要进一步检查，例如可靠的澄清，例如阴道镜检查。在异常情况下，据称会影响组织的组织。
乳腺癌治疗耐药性的表观遗传-代谢调控轴的棱镜视图
在发育过程中建立的表观遗传调控可维持代谢和其他基本细胞过程的转录表达和沉默模式，这些调控可在癌症中重新编程，为表型的持续改变提供分子机制。因此，代谢失调和重新编程是癌症的一个新兴特征，分子分类有机会成为精准治疗干预的关键初步步骤。然而，对大多数传统治疗方案产生治疗耐药性以及肿瘤复发，仍然是精准医疗的未解决问题，例如乳腺癌，现有数据可同时告知癌症基因型和表型。此外，癌细胞代谢环境的表观遗传重编程是治疗耐药性和癌症复发的最重要决定因素之一。重要的是，亚型特异性表观遗传-代谢相互作用深刻影响恶性转化、化疗耐药性和靶向治疗反应。因此，在本综述中，我们全面剖析了相互关联的表观遗传和代谢调控途径，然后将它们整合到可观察的癌症代谢-治疗-耐药轴中，从而为临床干预提供参考。将全基因组分析与对代谢元素、表观遗传重编程及其通过代谢分析整合的理解最佳地结合起来，可能会在单个肿瘤水平上解码缺失的分子机制。因此，尽管肿瘤代谢存在异质性，但将代谢生物化学与特定肿瘤及其微环境的基因型、表观遗传学和表型联系起来的提议方法可能能够成功地对表观遗传修饰物和致癌代谢物进行机制靶向。
在坐骨神经损伤大鼠模型中，尿苷的再生作用中表观遗传机制的介导
在横切损伤中，外周神经的退化变化发生在损伤的两侧，从而观察到部分或完全的感觉/运动损失（8,22,43,47）。在周围神经损伤后，近端段发生退化性变化，远端段发生沃勒（Wallerian）变性（30）。病理生理的变化，例如凋亡，氧化应激，炎症，细胞外基质的破坏以及其他几个事件可能会使周围神经损伤（PNI）的损害程度恶化（29,48,49,49,52）；但是，这些复杂的过程在每个阶段都可以破坏以防止伤害后再生。尽管已经开发了针对这些过程的几种手术和医学方法，但可以保证PNI的功能恢复的治疗方法尚未发现（8,30,43,47）。
引用本文：Fakour P，Shirizadeh A，Tahamoli-Roudsari A，Solgi G. Foxp3基因表达的表观遗传调节与功能受损的关系
调节性T（Treg）细胞的功能受损和Treg/Th17细胞的不平衡在发生自身免疫性疾病（如全身性狼疮红斑（SLE））中起着核心作用。Treg细胞对于维持免疫稳态和对自我抗原的耐受性至关重要。调节Treg细胞分化和功能的最重要的转录因子之一是FOXP3蛋白。异常的表观遗传修饰影响FOXP3基因表达并因此与Treg细胞的功能失调有关，与SLE的发病机理有关。因此，了解Treg细胞中FOXP3表达模式与表观遗传调节机制之间的复杂相互作用（例如，DNA甲基化，组蛋白修饰和非编码RNA，例如microRONAS和长期非编码RNA）至关重要。此外，针对这些表观遗传途径可能会提供新的治疗策略，以恢复免疫平衡并改善自身免疫性病理。本综述报告旨在提供有关SLE病中FOXP3基因表达的表观遗传控制的更新。
血浆游离 DNA 中的 5-羟甲基胞嘧啶测序可识别出对雄激素依赖性前列腺癌患者的独特表观基因组特征
血浆游离 DNA 中的 5-羟甲基胞嘧啶测序可识别对雄激素剥夺疗法有耐药性的前列腺癌患者的独特表观基因组特征 李千霞 1,2,* 、黄江青 3,* 、黄沙恩 4 、田一军 1 、黄金勇 1 、Amirreza Bitaraf 1 、董晓伟 3 、Marja T. Nevalanen 5 、Manishkumar Patel 1 、Jodie Wong 1 、张劲松 6 、Brandon J. Manley 6 、Jong Y. Park 7 、Manish Kohli 8 、Elizabeth M. Gore 9 、Deepak Kilari 10,+ 、王亮 1,+ 1. 美国佛罗里达州坦帕市 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究中心肿瘤微环境及转移系 2. 华中科技大学同济医院肿瘤科武汉科技大学 3. 美国威斯康星州密尔沃基威斯康星大学 Joseph J. Zilber 公共卫生学院生物统计学系 4. 美国威斯康星州麦迪逊威斯康星大学生物统计学系 5. 美国费城托马斯杰斐逊大学 Sidney Kimmel 癌症中心药理学、生理学和癌症生物学系 6. 美国佛罗里达州坦帕 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所泌尿生殖肿瘤学系 7. 美国佛罗里达州坦帕 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所癌症流行病学系 8. 美国犹他州盐湖城犹他大学亨茨曼癌症中心内科系肿瘤学分部 9. 美国威斯康星州密尔沃基威斯康星医学院放射肿瘤学系 10. 美国威斯康星州密尔沃基威斯康星医学院肿瘤学分部 * 同等贡献(QL 和 CC.H.) + 通讯作者 Liang Wang，医学博士，哲学博士 肿瘤微环境和转移系 莫菲特癌症中心 12902 USF Magnolia Drive Tampa, FL 33612, USA 电子邮件：liang.wang@moffitt.org Deepak Kilari，医学博士 威斯康星医学院肿瘤学系 9200 W. Wisconsin Ave Milwaukee, WI 53226, USA 电子邮件：dkilari@mcw.edu 标题：cfDNA 中的 5hmC 特征可预测对 ADT 的早期耐药性
预测基于 CRISPR-Cas9 的表观基因组编辑的效果
摘要表观遗传调控协调哺乳动物转录，但它们之间的功能联系仍然难以捉摸。为了解决这个问题，我们使用来自 13 种 ENCODE 细胞类型的表观基因组和转录组数据来训练机器学习模型，以预测组蛋白翻译后修饰 (PTM) 的基因表达，对于大多数细胞类型，实现了 ∼0.70 −0.79 的转录组范围相关性。我们的模型重现了组蛋白 PTM 和表达模式之间的已知关联，包括预测转录起始位点 (TSS) 附近的组蛋白亚基 H3 赖氨酸残基 27 (H3K27ac) 的乙酰化会显著提高表达水平。为了通过实验验证这一预测，并研究 H3K27ac 的天然沉积与人工沉积对表达的影响，我们将合成的 dCas9-p300 组蛋白乙酰转移酶系统应用于 HEK293T 细胞系中的 8 个基因和 K562 细胞系中的 5 个基因。此外，为了便于建立模型，我们执行 MNase-seq 来绘制 HEK293T 中全基因组核小体占有水平。我们观察到，我们的模型在准确排序基因对 dCas9-p300 系统的相对倍数变化方面表现良好；然而，与根据其天然表观遗传特征预测跨细胞类型的表达相比，它们对单个基因内倍数变化进行排序的能力明显减弱。我们的研究结果强调，我们需要更全面的基因组规模表观基因组编辑数据集，更好地理解表观基因组编辑工具所做的实际修改，以及改进因果模型，以便更好地从内源性细胞测量转移到扰动实验。这些改进将共同促进理解和可预测地控制动态人类表观基因组的能力，以及对人类健康的影响。
“癌症表观遗传学”——范伯格医学院
上午 10:30 - 10:50 Karen Adelman 博士，哈佛医学院“ 理解增强子介导的基因活性控制” 上午 10:50 - 11:35 咖啡休息 上午会议 2 上午 11:35 - 12:35 会议主席：Andrea Piunti 博士，芝加哥大学 上午 11:35 - 11:55 Karim-Jean Armache 博士，纽约大学“ 表观遗传调控的分子机制” 上午 11:55 - 12:15 Cheryl Walker 博士，贝勒医学院“ 表观遗传衰老作为环境暴露进行发育重编程的目标” 下午 12:15 - 12:35 Laura Pasqualucci 医学博士，哥伦比亚大学“ CREBBP 错义和截断突变在指导生发中心 B 细胞命运启动淋巴瘤形成中的差异作用” 12:35 PM - 2:00 PM 午休
表观转移的最新趋势和应用
[2] Kesh，i。; Schlesinger，Y。； Farcash，S。;兰德，e。 Hecht，M。； Segal，E。; Picarski，E。; Young，R.A。; Niveau，A。;