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人类诱导性多能干细胞在纳米纤维膜阵列单层上向同步神经网络自动分化
Boxin Huang、Yong He、Elrade Rofaani、Feng Liang、Xiaochen Huang 等人。人类诱导多能干细胞在纳米纤维膜阵列单层上向同步神经网络自动分化。Acta Biomaterialia，2022 年，150，第 168-180 页。�10.1016/j.actbio.2022.07.038�。�hal-03818522�
叶酸靶向脂质体制剂可改善甲氨蝶呤对小鼠胶原诱导性关节炎的疗效
摘要：甲氨蝶呤 (MTX) 是治疗类风湿性关节炎 (RA) 的一线疗法，但其使用可能受到副作用（尤其是注射后不适）的限制。当患者不耐受或反应迟钝时，可能需要二线或抗体疗法。叶酸靶向脂质体制剂 MTX (FL-MTX) 对关节炎爪有亲和性，可预防小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 的发生。我们将药物与脂质的摩尔比优化为 0.15，并证明了这种形式在每周两次腹膜内 (ip) 注射 2 mg/kg MTX 时的治疗效果。这些改进的脂质体在发炎关节中的存在与爪肿胀程度和骨重塑活性成正比。与游离物质相比，FL-MTX 的肝肾消除率较低。 FL-MTX 腹腔注射或皮下注射 (sc) 的效果相同，每周两次 2 mg/kg FL-MTX（药物/脂质 0.15）在降低小鼠 CIA 模型的发病率和肿胀方面与 35 mg/kg MTX（相同途径和时间表）的效果相似或更有效。这些结果表明，FL-MTX 是一种比游离 MTX 治疗更有效的纳米治疗制剂。它对患者的潜在益处可能包括减少治疗频率和降低给定反应的总剂量。
STRAIGHT-IN Dual：一种将 DNA 有效载荷和基因回路以双重、单拷贝方式整合到人类诱导性多能干细胞中的平台
将 DNA 有效载荷靶向人类 (h)iPSC 涉及多个耗时、低效的步骤，每个构建体都必须重复这些步骤。在这里，我们介绍了 STRAIGHT-IN Dual，它能够在一周内以 100% 的效率同时、等位基因特异性、单拷贝整合两个 DNA 有效载荷。值得注意的是，STRAIGHT-IN Dual 利用 STRAIGHT-IN 平台实现几乎无疤痕的货物整合，促进组件回收以进行后续的细胞修饰。使用 STRAIGHT-IN Dual，我们研究了启动子选择和基因语法如何影响转基因沉默，并展示了这些设计特征对 hiPSC 向神经元正向编程的影响。此外，我们设计了一种格拉瑞韦诱导的 synZiFTR 系统来补充广泛使用的四环素诱导系统，提供转录因子和功能报告基因的独立、可调和时间控制的表达。 STRAIGHT-IN Dual 生成同质基因工程 hiPSC 群体的空前效率和速度代表了合成生物学在干细胞应用领域的重大进步，并为精准细胞工程开辟了机会。
来自人类诱导性多能干细胞的 TREM2 修饰小胶质细胞中 TREM2 相关衔接蛋白 DAP12 的差异表达
人类小胶质细胞是必需的免疫细胞，可通过调查和协助清理周围环境来帮助调节中枢神经系统 (CNS) 的稳态微环境。在阿尔茨海默病 (AD) 中，患者的神经元周围 β-淀粉样斑块增多，这被认为是由小胶质细胞功能障碍引起的。AD 的遗传风险因素包括 APOE4 等位基因和 TREM2 变异，但原代细胞和组织的可用性有限限制了进行全面研究以更好地了解遗传影响的能力。在此，我们建议使用由 TREM2 修饰的 iPSC 系产生的人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的小胶质细胞作为小胶质细胞的现成来源，用于研究与神经退行性疾病相关的机制。
使用人类诱导性多能干细胞衍生的多细胞心脏类器官模拟急性心肌梗死和心脏纤维化
心脏病涉及不可逆的心肌损伤，导致高发病率和死亡率。许多基于细胞的心脏体外模型已被提出作为非临床动物研究的补充方法。然而，大多数这些方法都难以准确复制成人心脏状况，例如心肌梗死和心室重塑病理。成人心脏内各种细胞类型（包括心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞）之间的复杂相互作用增加了大多数心脏病的复杂性。因此，心脏病诱发的机制不能归因于单细胞类型。因此，使用多细胞模型对于创建临床相关的体外细胞模型至关重要。本研究重点是使用人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 生成自组织心脏类器官 (HO)。这些类器官由心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞组成，模仿人类心脏的细胞组成。通过各种技术确认了 HO 的多细胞组成，包括免疫组织化学、流式细胞术、q-PCR 和单细胞 RNA 测序。随后，在受控培养条件下对 HO 进行缺氧诱导的缺血和缺血-再灌注 (IR) 损伤。产生的表型类似于急性心肌梗死 (AMI)，其特征是心脏细胞死亡、生物标志物分泌、功能缺陷、钙离子处理改变和搏动特性改变。此外，受到 IR 的 HO 有效地表现出心脏纤维化，显示胶原沉积、钙离子处理中断和模拟心脏病的电生理异常。这些发现对于体内 3D 心脏和疾病建模的进步具有重要意义。这些疾病模型为研究心脏疾病的动物实验提供了一种有希望的替代方案，并且它们也可作为药物筛选的平台以确定潜在的治疗靶点。
人类诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 用于模拟心律失常：优势、挑战和潜在解决方案
心脏二元组中的离子通道和细胞骨架蛋白在维持兴奋-收缩 (EC) 耦合和提供心脏稳态方面发挥着关键作用。这些二元组蛋白质的功能变化，无论是由遗传、表观遗传、代谢、治疗还是环境因素引起的，都会破坏正常的心脏电生理学，导致异常的 EC 耦合和心律失常。动物模型和异源细胞培养为基础心脏研究提供了阐明心律失常发病机制的平台；然而，这些传统系统并不能真正反映人类心脏电病理生理学。值得注意的是，具有相同遗传性通道病 (ICC) 基因变异的患者通常表现出不完全的外显率和不同的表现度，这强调了建立患者特定疾病模型以理解心律失常的机制途径和确定个性化疗法的必要性。患者特异性诱导多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 继承了患者的遗传背景，并反映了天然心肌细胞的电生理特征。因此，iPSC-CM 为心脏病建模和治疗筛选提供了一个创新且具有转化价值的关键平台。在这篇综述中，我们将研究患者特异性 iPSC-CM 如何在历史上演变为在培养皿中模拟心律失常综合征，以及它们在理解特定离子通道及其功能特征在引起心律失常中的作用方面的实用性。我们还将研究 CRISPR/Cas9 如何实现基于患者独立和变异诱导的 iPSC-CM 的心律失常模型的建立。接下来，我们将研究使用人类 iPSC-CM 进行体外心律失常建模的局限性，这种建模源于 iPSC 的变化或 iPSC 或 iPSC-CM 基因编辑引起的毒性，并探索如何解决这些障碍。重要的是，我们还将讨论新型 3D iPSC-CM 模型如何更好地捕捉体外特征，以及全光学平台如何提供非侵入性和高通量电生理数据，这些数据可用于分层新出现的心律失常变异和药物发现。最后，我们将研究提高 iPSC-CM 成熟度的策略，包括强大的基因编辑和光遗传学工具，这些工具可以在 iPSC-CM 中引入/修改特定离子通道并定制细胞和功能特征。我们预计 iPSC、新型基因编辑、3D 培养和细胞培养的协同作用将在未来几年内实现。
心脏发育和功能的基于性别的机制：诱导性干细胞衍生型心肌细胞的应用
1不列颠哥伦比亚大学医学系心脏肺创新中心，加拿大温哥华，温哥华，加拿大V6Z 1Y6； hattie02@student.ubc.ca（y.l。）; jeremy.parker@ubc.ca（J.P。）2心血管创新中心，不列颠哥伦比亚大学，加拿大哥伦比亚大学，不列颠哥伦比亚大学心脏病学系； sinasafa@student.ubc.ca 3 Michael Smith Laboratories，生物化学与分子生物学系，不列颠哥伦比亚大学，温哥华，不列颠哥伦比亚省V6T 1Z4，加拿大； apalumbo507@gmail.com（A.P.）; foster@msl.ubc.ca（L.J.F.）4蒙特利尔心脏研究所研究中心，蒙特利尔大学学院，蒙特尔·阿尔（Montréal），蒙特尔·阿尔（Montréal），QC H1T 1C8，加拿大； celine.fiset@umontreal.ca 5不列颠哥伦比亚大学综合科学系，卑诗省温哥华，卑诗省V6T 1Z2，加拿大； carol530@student.ubc.ca *通信：zlaksman@mail.ubc.ca†这些作者对这项工作也同样贡献。
遗传学年度评论诱导性多能干细胞在疾病生物学中的作用及其体外应用的证据
在过去的二十年中，全基因组关联研究已经确定了数千个与人类特征和疾病相关的基因组位点（10）。临床和分子表型分析以及功能分析的同步进展，以及疾病新生物标志物的发现，已经产生了大量表型数据，这些数据具有极大的潜力来改善我们对病理生理过程的理解。然而，我们在理解疾病遗传病因方面的进展仍然异常缓慢。部分原因是大多数与疾病相关的遗传变异都是非编码的。非编码变异被认为不会影响蛋白质功能，而是影响基因调控；也就是说，它们决定基因在何处、何时以及在何种程度上表达。非编码变异的影响可能通过多种分子机制延续，包括可变剪接、染色质可及性和组蛋白修饰。因此，它们与疾病结果的关系尚不清楚。很明显的是，基因失调在疾病中起着核心作用。然而，为了了解疾病的发展和如何治疗它们，我们必须使用适当的工具——模型系统，使我们能够研究与疾病最相关的组织、细胞类型和状态中的基因调控。
从携带编码 Miro1 的 RHOT1 基因杂合突变 c.815G>A (p.R272Q) 或 c.1348C>T (p.R450C) 的帕金森病患者中产生两种诱导性多能干细胞系和相应的同源对照
a 转化神经科学，卢森堡大学系统生物医学中心 (LCSB)，卢森堡，卢森堡 b 牛津大学生理学、解剖学和遗传学系，英国 c 牛津大学 Kavli 纳米科学发现研究所，英国 d 土耳其巴勒克埃西尔大学医学院医学生物学系 e 发育和细胞生物学，卢森堡大学系统生物医学中心 (LCSB)，卢森堡，卢森堡 f 转化神经变性科“Albrecht-Kossel”，罗斯托克大学医学中心神经病学系，罗斯托克，德国 g 分子和功能神经生物学，卢森堡大学系统生物医学中心 (LCSB)，卢森堡，卢森堡 h 吕贝克大学神经遗传学研究所，吕贝克，德国 i 卢森堡医院中心，卢森堡 j 横向转化医学，卢森堡健康研究所 (LIH)，卢森堡
使用患者来源的诱导性多能干细胞研究神经精神疾病的机会和局限性
神经精神疾病影响着全球很大一部分人口，迫切需要了解这些毁灭性疾病的发病机制并开发新的和改进的治疗方法。然而，多样化的症状加上复杂的多基因病因，以及人类大脑中与疾病相关的细胞类型的有限获取，是机械疾病研究的主要障碍。传统的动物模型，如啮齿动物，受到大脑发育、结构和功能固有物种差异的限制。人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 技术的进步为神经精神疾病的新发现提供了平台。首先，基于 hiPSC 的疾病模型使在分子、细胞和结构层面上对精神疾病进行前所未有的研究成为可能。其次，来自已知遗传、症状和药物反应特征的患者 hiPSC 提供了重现相关细胞类型发病机制的机会，并为了解疾病机制和开发有效治疗方法提供了新方法。第三，基因组编辑技术扩展了 hiPSC 生成模型的潜力，以阐明罕见单基因和复杂多基因精神疾病的遗传基础，并确定基因型和表型之间的因果关系。本文我们回顾了使用各种 hiPSC 衍生模型系统研究精神疾病的机会和局限性。