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CaMKII 抑制使膜超极化，并通过关闭肠道平滑肌中的 Cl− 电导来阻断氮能 IJP
He XD, Goyal RK。CaMKII 抑制使膜超极化并通过关闭肠道平滑肌中的 Cl 电导来阻断氮能 IJP。Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 303：G240–G246，2012 年。首次发表于 2012 年 4 月 26 日；doi：10.1152/ajpgi.00102.2012。— 氮能“慢”抑制连接电位 (sIJP) 的离子基础尚未完全了解。本研究的目的是确定钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 依赖性离子电导在肠道平滑肌神经肌肉接头处氮能神经传递中的性质和作用。研究在豚鼠回肠中进行。使用改良的 Tomita 浴技术在同一细胞中诱导被动超极化电紧张电位 (ETP) 和因 sIJP 或药物治疗引起的膜电位变化。使用尖锐微电极在同一平滑肌细胞中记录膜电位和 ETP 的变化。在非肾上腺素能、非胆碱能条件下通过电场刺激以及嘌呤能 IJP 的化学阻滞引发氮能 IJP。超极化过程中 ETP 的改变反映了平滑肌中的主动电导变化。氮能 IJP 与膜电导降低有关。CAMKII 抑制剂 KN93（而非 KN92）、Cl 通道阻滞剂尼氟酸 (NFA) 和 K ATP 通道开放剂 cromakalim 使膜超极化。但是，KN93 和 NFA 与膜电导降低有关，而 cromakalim 与膜电导增加有关。在 NFA 诱导的最大超极化之后，未观察到与 KN93 或 sIJP 相关的超极化，表明 Cl 通道信号传导饱和阻断。这些研究表明，抑制 CaMKII 依赖性 Cl 传导可介导氮能 sIJP，从而导致 Cl 传导最大程度关闭。
![[3H] 1,3-二溴酰基-8- ...](/simg/g:\will\search\icon\source\f\fd051054b55479a6833f666a9c9b6a7d256b37ee.webp)
[3H] 1,3-二溴酰基-8- ...
摘要1,3-二吡基-8-苯基黄嘌呤的胺官能化衍生物已以tri的形式制备，作为黄嘌呤胺（pH] XAC），用作用于腺苷受体的抗吸虫辐射。[3H] XAC具有较高的受体亲和力，较高的特异性活性，较低的非特异性膜结合，并且比1,3-二乙基-8-- [3H]苯甲胺更有利的亲水性，这是一种用于腺苷受体受体结合的黄嘌呤。在大鼠脑皮质膜中，[3H] XAC表现出可饱和的特异性结合，Kd为1.23 nm和A BM。在370c时为580 FMOL/mg的蛋白质。N6-（R-苯基丙酰丙基）腺苷是[3H] XAC结合的更有效的抑制剂，而不是5'-N-乙基辅助辅助腺苷，表明结合与Al-腺苷受体有关。在没有GTP的情况下，腺苷激动剂与[3H] XAC结合的抑制曲线是双相的，表明[3H] XAC与Al受体的低亲和力激动剂结合。在GTP存在下，腺苷类似物表现出[3H] XAC的结合的单相，低亲和力抑制。抑制[茶碱或各种8-苯基黄嘌呤的3HJXAC结合是单相的，并且这些效力与这些红明因作为腺苷受体拮抗剂的效力均具有均匀的效果。小牛脑膜中的受体部位对[3H] XAC表现出较高的亲和力（KD = 0.17 nm），而豚鼠中的部位表现出较低的富裕感（KD = 3.0 nm）。[3H] XAC结合位点的密度在所有物种的脑膜中相似。
流感疫苗2024-2025公式公共评估摘要摘要报告DTWP-白喉，破伤风和百日咳疫苗（吸附）什么是DTWP疫苗？白喉，破伤风和百日咳
公共评估摘要摘要报告DTWP-白喉，破伤风和百日咳疫苗（吸附）什么是DTWP疫苗？白喉，破伤风和百日咳疫苗（吸附）是一种灭活的疫苗，疫苗对白喉，破伤风和毛刺的疫苗均具有以下组成：每种0.5ml的剂量为0.5ml：diphtheria toxoid 25 lf（≥30iU）tetanus tetanus tetanus tetanus tetanus tetanus tetaid 5liou（ （≥4.0IU）**吸附在磷酸铝（ALP0 4）≥1.5mg防腐剂上：硫代菌0.01％w/v*（在豚鼠中进行测试时≥40IU，在小鼠中测试时≥60IU。**估计效力的下部基准极限（P = 0.95）不少于2.0 IU。白喉，破伤风和全细胞百日咳疫苗（吸附）是透明玻璃小瓶中呈现的液态疫苗，是白色浊度悬浮液。VVM类型14什么是DTWP疫苗使用的是什么？白喉，破伤风和全细胞百日咳疫苗（吸附）用于针对白喉，破伤风和百日咳的一级免疫。如何使用DTWP疫苗？白喉，破伤风和全细胞百日咳疫苗（吸附）被肌肉内施用。第一个剂量应在大约6周龄时给予。三剂0.5ml的疫苗应在婴儿剂量之间以4周的间隔（超过6周）给予4周的间隔。大腿上部的前外侧是注射的首选部位。（注射到儿童的臀部可能会造成坐骨神经受伤，不建议对其进行伤害）。不得将疫苗注入皮肤，因为这可能引起局部反应。使用前应摇动疫苗。在初次免疫过程中，在同一部位不应多一次注射一次。每次注射只能使用无菌注射器和针。不应使用已暴露于冷冻的产品。
给小鼠肌肉注射人类单纯疱疹病毒 1 型 (HSV-1) VC2 疫苗，但不注射其亲本株 HSV-1 (F)，可完全预防致命的眼部 HSV-1 (McKrae) 发病机制
1 型单纯疱疹病毒 (HSV-1) 可导致严重的眼部感染和失明。我们之前已证明 HSV-1 VC2 疫苗株在小鼠和豚鼠受到 HSV-1 或 HSV-2 阴道攻击后可保护它们免受生殖器疱疹感染。在本研究中，我们评估了小鼠在受到致命人类临床菌株 HSV-1(McKrae) 眼部攻击后，肌肉内接种 VC2 疫苗对疱疹性角膜炎的疗效。与亲本菌株 HSV-1(F) 相比，小鼠接种 VC2 疫苗可产生更好的保护作用和发病率控制。具体而言，在受到 HSV-1(McKrae) 眼部攻击后，所有接种 VC2 疫苗的小鼠均存活，而接种 HSV-1(F) 疫苗的小鼠中有 30% 和模拟接种疫苗的小鼠中有 100% 在攻击后死亡。接种 VC2 的小鼠没有表现出任何眼部感染症状，并且完全从最初的结膜炎中恢复。相反，接种 HSV-1(F) 的小鼠患上了时间依赖性的进行性角膜炎，其特征是角膜混浊，而模拟接种的动物表现出更严重的基质性角膜炎，其特征是免疫细胞浸润和角膜基质中的新生血管形成，并伴有角膜混浊。与模拟或 HSV-1(F) 接种组相比，VC2 免疫小鼠的角膜表现出 CD3 + T 淋巴细胞浸润显著增加，Iba1+ 巨噬细胞浸润减少。攻击后，VC2 免疫产生的病毒中和滴度高于 HSV-1(F)。此外，在眼部 HSV-1 (McKrae) 攻击后，VC 疫苗接种显著增加了引流淋巴结中的 CD4 T 中枢记忆 (TCM) 亚群和 CD8 T 效应记忆 (TEM) 亚群，随后是模拟或 HSV-1(F) 疫苗接种。这些结果表明 VC2 疫苗接种在攻击部位产生保护性免疫反应，以防止 HSV-1 引起的眼部发病。
测试和评估口蹄疫疫苗项目持续时间 5 ...
非技术摘要：测试和评估口蹄疫疫苗项目时长 5 年 0 个月项目目的 (a) 基础研究 (b) 转化或应用研究，具有以下目的之一：(i) 避免、预防、诊断或治疗人类、动物或植物的疾病、不健康或异常或其影响 (c) 开发、生产或测试药品、食品和饲料或任何其他物质或产品的质量、有效性和安全性，具有第 (b) 段中提到的以下目的之一关键词牛、猪、口蹄疫、口蹄疫、病毒动物类型生命阶段成年牛幼年猪、成年豚鼠成年兔成年兔回顾性评估国务大臣已确定不需要对该许可证进行回顾性评估。目标和好处描述项目目标，例如它正在解决的科学未知数或临床或科学需求。这个项目的目的是什么？该项目旨在生成工具和数据，以协助全球控制口蹄疫病毒 (FMDV)。这主要包括评估 FMDV 疫苗在开发和生产各个阶段的免疫原性和有效性。它还将包括生成试剂以协助诊断疾病。该项目可能带来的潜在好处，例如科学如何进步，人类、动物或环境如何受益 - 这些可能是项目期间的短期好处，也可能是项目完成后的长期好处。为什么开展这项工作很重要？通过疫苗测试和诊断试剂生成，我们让英国能够更好地应对未来任何口蹄疫入侵。这些优势不仅在国际上同样重要（提供优质疫苗和诊断工具），而且评估疫苗的交叉反应性将使我们能够建议各国哪种疫苗对他们可能正在处理的菌株更有效，以及是否对邻近地区可能传播的其他菌株有交叉保护作用。您认为在该项目结束时会看到什么成果？该项目将通过提供诊断试剂以及疫苗性能鉴定，为国家、欧洲和全球口蹄疫控制做出贡献。疫苗接种是
体内研究过霉素，有效的结核分枝杆菌抑制剂
这项研究涉及传输（TR）（TR）（PubChem CID：90659753）的体内和体内抗TB效力和体内安全性 - 被确定为源自链霉菌SP（R2）的新型次生代谢物。tr对抗药性结核病临床分离株进行了体外测试（n = 49）。94％的Dr -TB菌株（n = 49）在10μgml-1下抑制了TR。体内安全性和功效研究表明，TR的0.005mg -kg -1对小鼠，大鼠和豚鼠有毒，而0.001mg kg -1是安全的，感染负荷并没有减少。tr是一种有效的DNA介导剂，也靶向分枝杆菌的RECA和蛋氨酸氨基肽酶。TR的类似物47是使用基于硅胶的分子解毒方法和SAR分析设计的。TR的多重靶向性质使TR的类似物的机会变亮了，即使亲本化合物有毒，TR的类似物的机会也是有效的TB治疗分子。TR的类似物47被认为具有非DNA插入性质，并且具有高功能效力的体内毒性。 这项研究试图从微生物来源开发一种新型的抗TB分子。 尽管父母化合物有毒，但其类似物的设计旨在通过塞里科（Silico）的方法安全。 但是，在将其标记为有希望的抗TB分子之前，需要对此主张进行进一步的实验室验证。TR的类似物47被认为具有非DNA插入性质，并且具有高功能效力的体内毒性。这项研究试图从微生物来源开发一种新型的抗TB分子。尽管父母化合物有毒，但其类似物的设计旨在通过塞里科（Silico）的方法安全。但是，在将其标记为有希望的抗TB分子之前，需要对此主张进行进一步的实验室验证。
锂离子电池的离网PV系统
药物和生化的释放和输送率的动态。在传导聚合物电极[1-4]及其构造中，[5]电子电荷和（带电的）化合物之间的耦合是控制生物分子的亲和力和扩散的多功能功能。随着电荷的积累在这些电极中的变化，掺杂静电相互作用，体积膨胀和总体形态变化，从而影响生物医学综合的摄取和释放。此外，聚电解质是有效的离子交换系统，并且已经针对被动和主动药物释放应用进行了探索，[6]以纤维的形式，[7]超薄壳[8]和球体。[9]在设备结构中，共轭聚合物与聚电解质结构结合在一起，可以实现电动控制的药物输送。有机电子离子泵[10]（OEIP）就是这样的离子[11,12]药物输送装置，已反复证明适合植入疗法。OEIP使用微米尺度的选择性离子导体将带电的生物分子从源储存库到目标储层或组织。OEIP已在体内通过局部递送肝透射蛋白谷氨酸[13]在体内用于调节豚鼠的听力，以通过直接将γ-氨基丁酸递送到脊髓[14]并在大鼠中停止癫痫发作，从而抑制慢性大鼠的慢性疼痛。近年来，柔性能量收获者被认为是几种分布式和自主新兴技术的替代能源。[15]然而，需要进一步的努力来实现完全或半自主的有机药物输送设备，以实现智能决策，无线沟通和自动化。在这里，我们报告了可行性，据我们所知，首次以微毛细血管的OEIP以及压电电能收割机的形式将离子型药物输送装置结合起来，这是迈向自动且高度高度局部的生物化学治疗技术的一步。[16–21]，尤其是，柔性能量收获者代表了通过周围环境或人类运动和活动的定期运动或位移来为各种类型的可穿戴和可植入设备供电的有希望的能源。[22,23]通过许多实验证明了它们的可行性和实践使用的生物相容性
腺苷酸环化酶异构体作为潜在药物靶点
腺苷酸环化酶 (AC) 是重要的信号酶，可催化三磷酸腺苷 (ATP) 转化为第二信使环磷酸腺苷 (cAMP)。cAMP 具有多种细胞功能，可转化为生理结果。AC 种类繁多，有 10 种亚型，通过多种不同的机制进行调节 (Ostrom 等人，2022 年)。例如，G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活（近三分之一的 FDA 批准药物都针对该受体）会直接通过 G 蛋白亚基以及第二信使信号通路调节 AC 的活性 (Ostrom 等人，2022 年；Santos 等人，2017 年)。因此，令人惊讶的是，尽管许多药物间接调节 AC 活性，但市场上却没有旨在直接调节 AC 亚型的药物。本研究主题的目的是突出和汇编最近针对 AC 亚型的治疗策略开发的努力。该研究主题有九篇不同的文章。所有四篇原始研究文章的共同主题是腺苷酸环化酶 1 (AC1)。其中两篇文章强调了 AC1 在疼痛和伤害感受中的作用。Giacoletti 等人表明，选择性 AC1 抑制剂 ST034307（Brust 等人，2017 年）在几种不同的小鼠疼痛模型中有效。Johnson 等人还使用 ST034307 和 AC1 敲低来表明，降低 AC1 活性的两种策略都会产生镇痛效果并减轻小鼠吗啡引起的痛觉过敏。这些文章还表明，抑制/敲低 AC1 不会导致镇痛耐受性或正常小鼠行为的严重破坏。Dwyer 等人的文章重点介绍了发现 AC1 抑制剂的新策略。作者报告了 AC1 抑制剂的新型小分子支架，并提供了调整 AC1/AC8 选择性和抑制效力的 SAR 信息。第四篇原创研究文章由 Bose 等人撰写，重点研究了 AC1 在窦房结中调节心率的作用。作者还使用了 ST034307，并表明 AC1 抑制降低了豚鼠组织制剂中苯肾上腺素的正性变时性作用。这些
注释冷冻卷：机器学习挑战
3 Departments of Obstetrics and Gynaecology, Physiology and Pharmacology, Schulich School of Medicine and Dentistry, Western University, London, ON, Canada RUNNING HEAD Placenta gene therapy intervention and the fetal liver Corresponding Author: Dr. Rebecca L. Wilson Center for Research in Perinatal Outcomes University of Florida Gainesville, Florida 32610 Email: rebecca.wilson@ufl.edu ABSTRACT Fetal development in子宫环境中的不良环境可显着增加在以后生命中患上代谢疾病的风险，包括血脂异常，非酒精性脂肪肝疾病和糖尿病。这项研究的目的是确定使用胎盘纳米颗粒基因疗法改善子宫内胎儿生长环境是否会改善胎儿生长限制（FGR）相关的胎儿肝脂质和葡萄糖代谢相关信号通路的失调。使用胎盘不足和FGR的豚鼠孕妇营养限制（MNR）模型，胎盘效率在三个非病毒聚合物基于聚合物的纳米粒子基因治疗至胎盘中的胎盘效率得到了显着提高，从中期妊娠中期（妊娠35天）直到第52天。纳米颗粒基因治疗在胎盘滋养细胞中瞬时增加了人类胰岛素样生长因子1（HIGF1）的表达。胎儿肝组织在妊娠第60天近期收集。胎儿性别特异性差异在促纤维化和葡萄糖代谢相关的因子的蛋白质表达和蛋白质的表达中在假处理的FGR胎儿中得到了证明，但在接受胎盘HigF1纳米粒子治疗的FGR胎儿中未观察到。增加了血浆胆红素和间接度量肝活性的度量，也随胎盘HigF1纳米粒子处理而增加。我们推测，肝基因和蛋白质表达的变化以及肝活动增加，从而导致相似的表达谱与适当增长的胎儿可能赋予对后期寿命异常异常生理的敏感性的保护。总体而言，这项工作为未来的研究开辟了途径，以评估减轻FGR引起的代谢危险的转化前景。
betahistine的检查
betahistine是组胺弱H1受体激动剂和更有效的组胺H3受体拮抗剂特性的组胺的结构类似物。betahistine已用于各种适应症，即预防性治疗Menière病已有50多年的历史以及对眩晕的有症状治疗。它在80多个国家 /地区被批准用于Menière的疾病，并已用于超过1.3亿患者，具有良好的安全性（1）。一项随机，安慰剂控制的多中心试验（由我们的机构进行），证明其批准的剂量（48 mg/day），甚至144 mg/天，都不优于安慰剂（2）；该发现得到了系统评价（3）和Cochrane分析（4）的支持。尽管如此，意大利在2023年发表的一项调查表明，有28％的患者仍使用贝比碱作为主要治疗方法（5）。此外，根据全球调查（6），它是最常见的眩晕治疗药物。在小病例系列中，高达480 mg/d的剂量最高为480 mg/d（7）。这表明有效性似乎是剂量的问题，从而是血清浓度。对于其他适应症，已经研究了较高的单剂量，例如，注意力降低多动综合征的患者每天200 mg（8）。BETAHISTINE的一个基本药代动力学问题是，Mao-B/A（9）在胃肠道和肝脏中将99％的口服摄入的贝苯胺被代谢。在健康志愿者的1期试验中也显示了这一点（10）。MAO-B抑制剂（例如Selegiline）可以降低这种第一通道的影响（11）。这样的组合疗法类似于L-DOPA与卡比多巴或Benserazide在帕金森氏病治疗中的完善组合。在单侧前庭神经切除猫的动物模型中，口服贝贝亚碱与塞勒吉琳的口服治疗导致贝特阿希碱的血液浓度明显更高，并获得了更好的姿势功能（12，13）。在豚鼠中进行的一项研究表明，与单独的塞莱吉林相比，用低剂量的贝丁碱与塞勒吉琳合并后，耳蜗微循环在静脉内治疗后显着增加（14）。绕过第一通道效应的另一种方法是鼻内（Eudract 2018-002474-52）和跨串应用。基于这些发现，在健康受试者中，该第1阶段试验的主要目标是证明与Betahistine单一疗法相比，在与塞勒基氨酸联合治疗的组合治疗中，β碱的血清浓度更高。主要终点是