XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System赖氨酸
WD重复结构域5癌症治疗的抑制剂
摘要：WDR5是一种保守的核蛋白，可以在功能的表观遗传调节络合物和月光组装中脚手架，从募集MYC癌蛋白到染色质到促进有丝分裂的完整性。它也是抗癌疗法的高价值靶标，具有小分子WDR5抑制剂和降解器接受广泛的临床前评估。WDR5抑制剂最初被认为是表观遗传调节剂，提议通过逆转组蛋白H3赖氨酸4甲基化的致癌模式来抑制癌细胞，这一概念至今一直存在。此前提不承受当代检查，并确立了对WDR5抑制剂的机制和实用性的期望，而WDR5抑制剂可能永远无法满足。在这里，我们重点介绍了对WDR5抑制剂作为表观遗传调节剂的显着误解，并为其作为核糖体指向的抗癌治疗提供了统一的模型，该模型可以帮助理解这些药物的何时以及如何理解和利用这些药物的肿瘤抑制特性。
细胞骨架新闻
引言乳腺癌（BC）是最常见的癌症，与全球女性最与癌症相关的死亡人数最多。bc发生在青春期后的所有年龄段的女性中。在2022年，有230万妇女被诊断出患有卑诗省的妇女，在全球范围内造成约670,000人死亡1。尽管在早期检测和治疗BC方面取得了进展，但转移，但显着使治疗复杂化，并且仍然是癌症相关死亡的主要原因2,3。转移是指癌细胞从原发性肿瘤部位扩散以在不同解剖部位建立的过程2。这些扩散的细胞很难治疗，快速生长，并且会导致在转移部位4的器官衰竭。因此，了解驱动BC转移的详细分子机制对于制定更有效的治疗干预措施至关重要。α-微管蛋白的乙酰化是一种与BC进展和转移3,5-7相关的机制。 这是一种翻译后修饰（PTM），通常发生在α-微管蛋白的赖氨酸40上，这是一种与β-微管蛋白二聚体的关键蛋白。 这些异二聚体是在5,8细胞中形成微管（MTS）聚合以形成微管（MTS）的构件。 PTM，例如乙酰化和驱虫率与癌症的细胞转化有关9。 例如，α-微管蛋白的乙酰化已被证明可以增强细胞的附着，迁移和重新分析，从而为转移势7提供选择性优势7。α-微管蛋白的乙酰化是一种与BC进展和转移3,5-7相关的机制。这是一种翻译后修饰（PTM），通常发生在α-微管蛋白的赖氨酸40上，这是一种与β-微管蛋白二聚体的关键蛋白。这些异二聚体是在5,8细胞中形成微管（MTS）聚合以形成微管（MTS）的构件。PTM，例如乙酰化和驱虫率与癌症的细胞转化有关9。例如，α-微管蛋白的乙酰化已被证明可以增强细胞的附着，迁移和重新分析，从而为转移势7提供选择性优势7。这些修饰通常与癌症的结果不良和增强的转移能力相关，这为将其定为潜在治疗剂的基本原理7,9。该新闻通讯将探讨α-微管蛋白乙酰化在BC转移中的作用，其生物学意义及其治疗潜力。
化学改良抑制剂的细胞验证鉴定出 OTUB2 上的单泛素化
摘要：泛素硫酯酶 OTUB2 是一种来自卵巢肿瘤 (OTU) 去泛素酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，在肿瘤进展和转移过程中经常过度表达。因此，OTUB2 抑制剂的开发被认为具有治疗重要性，但针对 OTUB2 的有效且选择性小分子抑制剂却很少。本文，我们描述了一种改进的 OTUB2 抑制剂 LN5P45 的开发，该抑制剂包含一个与活性位点半胱氨酸残基共价反应的氯乙酰肼部分。LN5P45 在活细胞中表现出出色的靶标参与度和蛋白质组范围的选择性。重要的是，LN5P45 以及其他 OTUB2 抑制剂强烈诱导 OTUB2 在赖氨酸 31 上的单泛素化。我们提出了未来 OTUB2 相关治疗的途径，并表明本研究开发的 OTUB2 抑制剂有助于揭示相关生物学的新方面，并开启有关理解 OTUB2 在翻译后修饰水平上的调控的新问题。■ 介绍
表征铜绿假单胞菌中群体传感的天然产物抑制剂揭示了Ortho-Vanillin对RHR的竞争性抑制
dyrk1b最近被认为是肿瘤学，代谢综合征和非酒精性脂肪肝病的关键治疗靶标。然而，由于缺乏结构信息，对DYRK1B的选择性抑制剂的发展受到限制。在这项研究中，我们采用了重组蛋白的产生，活性测定和结晶来阐明DYRK1B的结构。我们在与已知抑制剂AZ191中呈现DyRK1b的晶体结构。为了进行比较分析，我们提供了与AZ191复合物中密切相关的DYRK1A激酶的晶体结构。我们的分析确定了DYRK1B的铰链区域中一个独特的结合位点，这对于选择性抑制剂的设计至关重要。量子机械计算揭示了DyRK1b和DyRK1A之间催化赖氨酸的可及性的显着差异，这表明有选择性抑制剂设计的潜在途径。这些发现标志着寻求特定DYRK1B抑制剂的显着进步，与针对DYRK1B和DYRK1A的当前双特异性抑制剂相比，可能具有集中功效。
结构质谱法探测了抑制剂诱导的CDK12/CDK13-CYCLIN K解离的变构激活
摘要：对于细胞周期蛋白依赖性激酶12和13（CDK12和CDK13）的有效抑制剂的合理设计和开发在很大程度上取决于对动态抑制构象的理解，但很难通过常规特征工具来实现。在此，我们整合了赖氨酸反应性分析（LRP）和天然MS（NMS）的结构质谱法（MS）方法，以系统地询问动态分子相互作用和CDK12/CDK13-CYCLIN K（cyck）的整体蛋白质组装，而小型分解物的调节构成。基本结构见解，包括抑制剂结合袋，结合强度，界面分子细节和动态构象变化，可以从LRP和NMS的互补结果中得出。我们发现抑制剂SR-4835结合可以极大地破坏CDK12/CDK13-CYCK相互作用，以异常的变构激活方式，从而为激酶活性抑制提供了一种新颖的替代方法。我们的结果强调了LRP与NMS的巨大潜力，用于评估和合理设计分子水平的有效激酶抑制剂。
Oric-944，一种具有最佳特性的有效和选择性的变构PRC2抑制剂，可与AR途径抑制剂结合结合
注意：EZH1，增强Zeste同源物1。ezh2，增强Zeste同源物2。eed，胚胎外胚层的发育。suz12，zeste 12的抑制器。H3K27，赖氨酸的组蛋白H3 27。右 - 使用弹弓[Street等。Bolis等人的RNASEQ数据集上的 BMC基因组学（2018）。 nat Comm（2021），Yun等。 Oncotarget（2017），Liu等。 nat Comm（2020）。 PRC2靶基因：87基因多孔抑制特征，源自转移性前列腺肿瘤[Yu等。 癌症Res（2007）]。BMC基因组学（2018）。nat Comm（2021），Yun等。Oncotarget（2017），Liu等。 nat Comm（2020）。 PRC2靶基因：87基因多孔抑制特征，源自转移性前列腺肿瘤[Yu等。 癌症Res（2007）]。Oncotarget（2017），Liu等。nat Comm（2020）。PRC2靶基因：87基因多孔抑制特征，源自转移性前列腺肿瘤[Yu等。癌症Res（2007）]。癌症Res（2007）]。
H3K4三甲基化调节癌症免疫
摘要 随着肿瘤免疫调控和免疫治疗的进展，组蛋白修饰在建立抗肿瘤免疫能力中的作用不断被发现，开发表观遗传药物（epi-drugs）与免疫检查点抑制剂或嵌合抗原受体-T细胞疗法的联合疗法有望提高免疫治疗的效益。组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）是肿瘤免疫调控中一个关键的表观遗传修饰，深度参与调节肿瘤免疫原性、重塑肿瘤免疫微环境、调节免疫细胞功能。但如何整合这些理论基础，创造新的基于H3K4三甲基化的治疗策略并优化现有疗法仍不清楚。本综述中，我们阐述了H3K4me3及其修饰物调控抗肿瘤免疫的机制，并探索了H3K4me3相关药物与免疫疗法联合治疗的潜力。了解 H3K4me3 在癌症免疫中的作用将有助于开发新的表观遗传疗法和推进基于免疫疗法的联合方案。
自旋 - 纬度放松的化学控制，以发现室温分子值
方式。然后将活化的泛素部分通过转化反应转移到泛素结合酶（E2）中。接下来，E2酶与多种泛素连接酶（E3）合作，将泛素转移至底物蛋白上的赖氨酸残基。多泛素化的底物蛋白被某些蛋白质识别，展开和降解。蛋白质降解器是小分子化合物，通过劫持细胞内UPS诱导靶蛋白的选择性降解。这种靶向蛋白质降解策略极大地扩展了可药物靶蛋白的光谱，并被认为是药物开发的一种新的有希望的方式，因为它不需要在靶蛋白上明确的活性位点。沙利度胺衍生物，例如列纳奈度胺和pomali-Di-Dimide，统称为免疫调节性伊酰亚胺药物（IMIDS），主要用于治疗血液性恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤（图2）。多发性骨髓瘤是一种疾病，其中骨髓中的浆细胞变为癌。 IMID和其他药物的开发
对DNA Taphonomy的矿物学控制
fi g u r e 1云母的原子力显微镜图像显示具有不同背景离子的吸附质粒DNA的构象，DNA可见为白色（图像中的最高点）线。（a）NaCl中的云母-DNA； （b）MGCL 2中的云母-DNA; （c）NICL 2中的云母-DNA。（d）仅方解石。新鲜裂解和2分钟后。将DNA添加到表面时使用的缓冲溶液接触。图像显示步骤和蚀刻坑上的步骤边缘。（E）缓冲液中的方解石-DNA。表面显示蚀刻坑和吸附的DNA。蚀刻坑的形态取决于方解石晶体的底层正交结构，该结构的定向使钝角是向西南定向的，并且急性角针对东北定向。（f）NaCl中的方解石-DNA。（g）MGCL 2中的方解石-DNA。（H）NICL 2中的方解石-DNA。（i）在聚-L赖氨酸底物上吸附的质粒DNA。DNA是超螺旋的，并用10 mM NaCl作为背景电解质沉积。
用于基因治疗/核酸递送的非病毒载体
在19世纪，格雷戈尔·门德尔（Gregor Mendel）确定了可遗传的单元，如今被称为基因，并为新兴治疗形式奠定了一种称为基因疗法（GT）的形式。随后，从对双链DNA的描述到人类基因组项目的完成，GT已成为多种基于基因疾病的强大治疗选择。gt涉及细胞内引入核酸（NA） - 材料，用于改变宿主蛋白表达以治愈患病状态。但是，尽管正在进行近3,000次临床试验（完成或正在进行），但GT仍仅在实验阶段仍然存在。使它无法实现其真正潜力的主要挑战是将靶基因/NA传递到细胞或组织中（Ginn等，2018； Pan等，2021）。需要一个被称为“矢量”的输送系统才能在细胞内携带此类货物。传统上，由于较高的转染效率，使用了病毒或基于病毒的系统。然而，由于免疫原性，细胞毒性，非靶向插入，不足的长期研究以及非常高的成本，临床应用受到限制。在这种情况下，非病毒载体正在出现，随着绕过病毒系统致病性的更安全替代方案的相关性越来越高。基于脂质的纳米颗粒和阳离子聚合物代表有助于NA递送的常规化学物质。这种纳米/微系统是临床试验中唯一的非病毒载体，但仍因其在血清中汇总的趋势而阻碍（Pan等，2021）。在有希望的票据中，在综合共同疫苗的前所未有的全球努力中，成功实施的实施最近得到了强调。其中一些使用脂质纳米颗粒来影响疫苗本身的总体免疫调节特性，除了货物输送和保护外（Guerrini等，2022）。然而，对于其他疾病和治疗学中的可比临床应用，临床前研究阶段，类似材料，例如脂质体，poly（2-（N，N，N-二甲基氨基）甲基丙烯酸乙酯）或聚（L-赖氨酸）或聚（l-赖氨酸）仍然因降低和矛盾的结果而受到矛盾的结果，并保持了偏见，并且伴随着extragitiation，并且会导致疾病的矛盾性，并且伴随着extragitiation and extrications Hemaggrutation and hemaggglutation decornitiation and Hemaggglutiation and。 Escape（Poddar等，2019a）。因此，转染效率，货物保护和全身聚集的挑战是需要进一步改善该领域的关键领域。但是，涉及输送系统的研究文章不到1％，专注于非病毒选择。这种松弛正在拾起，作为多种新颖策略，例如独特的材料，配方和