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小分子抑制剂PRI-724对β-Catenin激活的肝细胞癌的抗肿瘤活性
摘要。背景/目的：CBP 是 Wnt/β-catenin 通路中的转录辅激活因子，与细胞动力学和分化有关。本研究旨在表征 β-catenin 激活的肝细胞癌 (HCC)，并评估 PRI-724（Wnt/β-catenin/CBP 信号的选择性抑制剂）对 HCC 的直接影响。材料和方法：对 199 个 HCC 切除样本进行了 β-catenin 的免疫组织化学检测。此外，使用培养的 HCC 细胞系，在用 C-82（PRI-724 的活性形式）处理细胞后分析细胞动力学及其相关蛋白。结果：18% 的 HCC 病例中发现核 β-catenin 表达，这些阳性样本中的肿瘤大小较大。在具有组成性激活的 β-catenin 的 HCC 细胞系中，C-82 抑制细胞增殖。 C-82 导致细胞周期中 G 0 /G 1 期细胞比例增加。亚 G 1 期细胞比例也增加。此外，C-82 治疗显著降低了细胞增殖标志物的表达，并增加了凋亡相关蛋白的表达。结论：PRI-724（C-82）可能是 β-catenin 激活的肝细胞癌治疗的新药物。
基因编辑 CRISPR/Cas9 系统在 β-乳球蛋白基因敲除的背景下生产低过敏性牛奶的奶牛
BLG 是牛奶中的主要过敏原，约 3% 的婴儿和幼儿对牛奶过敏 [1]，而全脂牛奶制成的辅食可能会引发严重疾病 [2]。从牛奶中去除 BLG 可降低其致敏性，并提高其作为幼儿食品的潜力。迄今为止，降低牛奶混合物致敏性的主要方法是深度变性蛋白质。实际上，我们谈论的是肽的混合物，但这可能导致形成新的致敏表位。一种现代替代方法是创建具有 BLG 基因敲除的动物的方法[3,4]。在工业化奶牛品种上进行此类工作尤其重要，因为它可以让您创造特定特征，而不会影响其他具有经济意义的特征和生产力。此前，人们结合了转基因、基因敲除和 SCNT，以及 TALEN 和原核微注射。所有这些都显示出足够的有效性。 Crispr/Cas9 基因编辑技术的快速发展 [5, 6] 使我们能够在用于生产的牛品种中有效引入 BLG 基因突变。在本文中，我们介绍了开发和创建用于引入双链
BCOR基因
BCL-6 辅抑制因子 BCOR 是脊椎动物侧向性决定所必需的。人类分子遗传学。2007 年 7 月 15 日；16(14):1773-82。doi:10.1093/hmg/ddm125。2007 年 5 月 21 日电子版。PubMed 上的引文（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17517692）• Horn D、Chyrek M、Kleier S、Luttgen S、Bolz H、Hinkel GK、Korenke GC、Riess A、Schell-Apacik C、Tinschert S、Wieczorek D、Gillessen-Kaesbach G、Kutsche K。三名眼-面-心-牙综合征患者的 BCOR 有新突变，但 Lenz 小眼综合征患者无突变。欧洲人类遗传学杂志。 2005 年 5 月;13(5):563-9。doi:10.1038/sj.ejhg.5201391。PubMed 上的引用 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.go v/15770227) • Huynh KD、Fischle W、Verdin E、Bardwell VJ。BCoR，一种参与 BCL-6 抑制的新型辅抑制因子。Genes Dev。2000 年 7 月 15 日；14(14):1810-23。 PubMed 上的引文（htt ps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10898795）或 PubMed Central 上的免费文章（https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC316791/）• Ng D、Thakker N、Corcoran CM、Donnai D、Perveen R、Schneider A、Hadley DW、Tifft C、Zhang L、Wilkie AO、van der Smagt JJ、Gorlin RJ、Burgess SM、BardwellVJ、Black GC、Biesecker LG。眼面心齿畸形和 Lenz 小眼畸形综合征是由 BCOR 中的不同类型突变引起的。Nat Genet。2004 年 4 月；36(4):411-6。doi: 10.1038/ng1321。 Epub 2004 年 3 月 7 日。PubMed 引用 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15004558) • Ragge N、Isidor B、Bitoun P、Odent S、Giurgea I、Cogne B、Deb W、Vincent M、LeGall J、Morton J、Lim D； DDD研究； Le Meur G、Zazo Seco C、Zafeiropoulou D、BaxD、Zwijnenburg P、Arteche A、Swafiri ST、Cleaver R、McEntagart M、Kini U、NewmanW、Ayuso C、Corton M、Herenger Y、Jeanne M、Calvas P、Chassaing N。扩展 X 连锁 BCOR 小眼综合征的表型。哼哼热内特。 2019年9月；138(8-9):1051-1069。 doi: 10.1007/s00439-018-1896-x。2018 年 7 月 4 日电子版。PubMed 上的引文 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29974297)
区块链飞向天空
最近，航空业越来越多地转向区块链技术并开始研究潜在的用例。尽管人们对新兴技术有着明显的兴趣，但该领域的学术贡献仍然很少。本论文致力于弥补这一研究空白，探索有前景的区块链用例及其对航空业的价值。此外，还讨论了成功实施用例的重要因素。研究问题的回答采用定性方法，即十位专家访谈，并辅以对二手文献的检查。采用定性见解的定量近似来捕捉用例的价值。为最初的 14 个用例建立了相关性顺序，并在此基础上确定了四个有前景的区块链用例，即“忠诚度积分”、“飞机零件来源”、“旅行分布格局”和“乘客身份管理”。定性见解的定量近似表明，与其余三个用例相比，“忠诚度积分”用例可能创造最大的价值。为了成功实施，至关重要的是避免将技术视为寻找待解决问题的解决方案，并明确确定给定用例的可衡量经济影响。此外，必须考虑本研究中讨论的战略影响、推动因素和障碍。展望未来，
西班牙对 FfD4 要素文件的贡献
税收制度是为各国创造财政空间投资可持续发展的关键，在促进经济增长、公平和社会稳定方面发挥着被低估的作用。再分配财政政策、提高政府财政能力和减少政府对外财政依赖是可持续发展的关键。即使在累进税制政策下，税收制度设计和实施方面的薄弱环节也会对贫困和不平等产生意想不到的后果。税收执法不平衡对低收入者和小企业的影响尤为严重，税收复杂性和合规成本加剧了不平等。我们必须努力实现更公平、更简单、更具包容性和更有效的税收制度，增加以累进收入税为基础的国内资源调动，辅之以财富税、遗产税和资本利得累进税，这些是消除不平等、提供公共产品和服务以及开展可持续发展所需的变革性投资的关键。我们必须支持发展中国家的公共能力、机构和体系，特别是通过国际货币基金组织和世界银行等多边机构，同时采取综合措施解决流动性压力，扩大脆弱国家的财政空间。数字公共基础设施在这方面的积极作用也应进一步探索。9. 促进包容有效的国际税收合作。我们需要避免竞相提高税收效率。
具有异型的全细胞筛选方法
由于其直接电子传输到电极的能力，稀土金属作为辅因子的利用及其周质定位，吡咯烷二酚奎诺酮依赖性的醇dehydroge- nases（pqqq-adhs）代表了一类有趣的生物催化剂，用于各种生物技术应用程序。对于大多数生物催化剂而言，蛋白质稳定性是库的，要么在给定的过程条件下提高蛋白质的性能，要么最大程度地提高蛋白质对突变操纵的鲁棒性，通常需要增强或引入感兴趣的功能。在这项研究中，我们描述了一个全细胞筛选测定法，适用于探测Escherichia Coli BL21（DE3）细胞中的PQQ-ADH活动，并使用此测定法筛选智能突变库，以提高PQQ-ADH PEDE的热稳定性（PP_2674）（PP_2674）（ppseudomonas putida putida ktida KT22440）。在连续三轮筛选时，我们确定了三个不同的氨基酸位置，这显着改善了酶的稳定性。The subsequent combination of the bene fi cial mutations fi nally results in the triple mutant R91D/ E408P/N410K, which not only exhibits a 7 ° C increase in thermal stability but also a twofold increase in residual activity upon incubation with up to 50% dimethyl sulfoxide (DMSO), while showing no signi fi - cant difference in enzymatic ef fi ciency ( k cat / k m）。
众筹可再生能源投资
众筹已成为替代金融行业中一种可行的工具，用于补充政府和银行投资无法覆盖的项目（包括可再生能源）的融资。然而，关于发展中国家（尤其是非洲）的众筹文献仍然很少，人们对其从借贷（众筹）或投资角度（而不是捐赠或慈善）为可再生能源融资做出重大贡献的潜力知之甚少。在本文中，我们以西非加纳为例，通过调查发展中国家背景下的群体认知，围绕众筹的机制和动态进行了闭环研究。我们采用了以集体行动、社会证明、说服、网络和信号理论为基础的综合文献综述，并辅以对加纳家庭散户投资者的批判性焦点小组访谈，以提炼与可再生能源众筹有关的关键问题和担忧。然后，我们根据研究结果提出了一个概念框架。我们的研究结果表明，可再生能源和可供大众选择的投资替代品之间的财务回报存在不公平的竞争环境。因此，众筹领域需要精心设计，以提高非金融属性的吸引力，例如开发商/筹款人的声誉和项目可行性，以进一步加强项目经济效益。此外，对众筹平台安全性和易用性的看法也得到了强调，前者是更广泛的银行或金融系统的挑战。总体而言，本文强调需要社会认同和质量信号来吸引家庭投资者。建议进一步研究此类发展中市场集体行动的动机。
Hippo-TAZ 信号是三阴性基底样乳腺癌发生的主要调节因子
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。基底样乳腺癌 (BLBC) 是这种疾病中最具侵袭性的形式，患者预后不佳。在这里，我们提供的数据表明 Hippo 转录辅激活因子与 PDZ 结合基序 (TAZ) 通路是 BLBC 发病和进展的关键驱动因素。小鼠乳腺腔上皮中 Mob1a/b 的缺失会诱导快速且高度可重复的乳腺肿瘤发生，这种肿瘤发生依赖于 TAZ 而不是相关蛋白 1 (YAP1)。突变动物在 2 周龄时原位发展出早期 BLBC 样恶性肿瘤，4 周龄时出现侵袭性 BLBC。在人类雌激素受体 + 腔内乳腺癌细胞系中，TAZ 过度活化使这些腔内细胞的特征偏向基础表型，这与人类癌前 BLBC 病变中经常观察到的异常 TAZ 活化一致。TP53 突变在人类癌前 BLBC 中很少见，但在侵袭性 BLBC 中很常见。在我们的 Mob1a/b 缺陷小鼠模型中添加 Trp53 缺陷可提高肿瘤等级并加速癌症进展。我们的工作证明以 Hippo-TAZ 通路为靶点治疗人类 BLBC 是合理的，我们的小鼠模型是评估候选药物的有力工具。
早期营养及其对儿童免疫发育的影响
早期营养在塑造个人健康结果方面发挥着至关重要的作用，尤其是在生命最初几年，身体经历快速发育。这一快速成长和发育时期不仅限于身体变化，还包括免疫系统的发展，免疫系统对于保护身体免受感染、过敏原和其他有害物质的侵害至关重要。婴儿期和幼儿期的适当营养对于建立强大的免疫系统至关重要，该系统可以终生预防疾病。早期营养对免疫发育的影响是一个日益受到关注的研究领域，因为科学家旨在揭示特定营养素和喂养模式如何影响免疫反应和长期健康结果。生命最初的几个月和几年对于免疫系统的发育至关重要，营养在塑造先天性和适应性免疫方面发挥着关键作用。先天免疫是人体抵御病原体的第一道防线，而适应性免疫涉及更专业和持久的免疫反应，特别是在识别和中和特定病原体方面。喂养方式（母乳喂养还是配方奶喂养）、辅食的引入以及维生素、矿物质、脂肪和蛋白质等特定营养素的摄入等因素都会对免疫功能产生重大影响。随着免疫系统的发育，早期接触各种饮食成分可能会为保护性或有害性免疫反应的形成奠定基础，从而可能影响以后生活中对过敏、感染、自身免疫性疾病和慢性病的易感性 [1]。
化学计量矩阵左零空间的凸基导致了具有代谢意义的池的定义
摘要 计量矩阵 S 表示反应速率向量到浓度时间导数空间的映射。计量矩阵的左零空间包含动态不变量：浓度变量的组合，称为代谢池，其总浓度不会随时间而变化。通过类比 S 形成的传统反应图，可以从 ST 得出化合物图。与 S 的（右）零空间的通量分析类比使我们能够将代谢池分为三类：A 类包含以某些部分形式的化学元素及其组合，B 类除了包含网络内部携带此类部分的辅因子外，还包含此类部分，C 类仅包含辅因子。左零空间基的凸公式使我们能够将代谢池直接分为这三类。 B 型代谢池包括保守池，这些池形成代谢物和辅因子的部分占据和部分空置浓度状态的结合物。因此，B 型代谢池描述了主要底物和辅因子之间捕获能量和氧化还原电位等特性的部分交换的各种状态。凸基可以清楚地洞察人类红细胞中糖酵解途径的这种交换，包括识别形成结合物的高能池和低能池。示例表明，池图可能比通量图更适合信号通路。对化学计量矩阵左零空间的分析使我们能够定义细胞的可实现状态及其生理相关性。