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在不同组合景观中对机器学习辅助定向进化的评估
2 加州理工学院化学与化学工程部，加利福尼亚州帕萨迪纳 91125，美国 3 加州理工学院工程与应用科学部，加利福尼亚州帕萨迪纳 91125，美国 4 现地址：默克公司，南旧金山，加利福尼亚州 94080 5 现地址：苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系，Schanzenstrasse 44，4056 Basel 6 主要联系人* 通讯作者：Frances H. Arnold，frances@cheme.caltech.edu Yisong Yue，yyue@caltech.edu 摘要 各种机器学习辅助定向进化 (MLDE) 策略已被证明能比典型的湿实验室定向进化方法更有效地识别高适应度蛋白质变体。然而，对影响 MLDE 在不同蛋白质中表现的因素的了解有限，阻碍了湿实验室活动的最佳策略选择。为了解决这个问题，我们系统地分析了多种 MLDE 策略，包括使用六种不同的零样本预测因子的主动学习和集中训练，涵盖 16 种不同的蛋白质适应度景观。通过用六个属性量化景观导航能力，我们发现 MLDE 在定向进化更具挑战性的景观上提供了更大的优势，尤其是当集中训练与主动学习相结合时。尽管不同景观的优势程度各不相同，但利用不同的进化、结构和稳定性知识来源的零样本预测因子的集中训练在结合相互作用和酶活性方面始终优于随机采样。我们的研究结果为选择蛋白质工程的 MLDE 策略提供了实用指南。关键词组合诱变、定向进化、上位性、适应度预测、机器学习、蛋白质工程、零样本预测因子
进化的 AAV 变体可实现小鼠 T 细胞的有效基因工程
通信地址：justin.eyquem@ucsf.edu 和 aravind.asokan@duke.edu。 *这些作者的贡献相同 作者贡献 JA、AA、WAN 和 JE 概念化了研究并规划和设计了实验。WAN 和 JA 执行实验、指导研究助理并领导所有实验的后勤和技术方面。JA 领导定向进化和后续数据分析。WAN 领导敲除筛选和敲入策略的设计。An.T. 和 SC 负责实验设计、体外测定数据收集和病毒生产。GR 负责实验设计和体内测定数据收集，An.TAR、JJM 和 JY.C. 负责体外测定数据收集和病毒生产。Al.T、CC 和 VA 负责体外测定数据收集。WHX 负责体外测定数据收集和数据分析。ZS 负责敲除筛选的 NGS 文库设计和测序。LPH 负责实验设计。 HP 与 SK 一起分析了全基因组筛选生成的数据，最后，WAN、JA、AA 和 JE 在 JJM 和合著者的帮助下撰写了手稿。
人工智能与不断进化的超复杂肿瘤智能：批判观点
各个领域的最新发展引起了人们对人工智能改善我们的生活和环境的潜力的日益浓厚的兴趣。特别是，人工智能在癌症等复杂人类疾病管理中的应用引起了广泛关注。人工智能的进化被认为受到多种因素的影响，包括人为干预和环境因素。同样，肿瘤是一种异质性和复杂的疾病，由于物理、化学和生物环境的变化而不断进化。此外，生物系统内的细胞智能概念已被认为是生物实体的潜在属性。因此，受影响个体的癌细胞中存在的肿瘤智能可能会因促肿瘤环境的变化而发生超级进化。因此，对人工智能和超复杂肿瘤智能的进化进行比较分析可以提供有价值的见解，以开发更好的基于人工智能的癌症管理工具。
这里有足够的空间：生物系统作为进化的、超载的、多尺度的机器
摘要：计算模型在生物世界中的适用性是一个活跃的辩论话题。我们认为，放弃类别之间的严格界限并采用依赖于观察者的务实观点是一条有用的前进道路。这种观点消除了由人类认知偏见（例如，过度简化的倾向）和先前的技术限制所驱动的偶然二分法，转而支持更连续的观点，这是进化、发育生物学和智能机器研究所必需的。形式和功能在自然界中紧密交织在一起，在某些情况下，在机器人技术中也是如此。因此，为生物医学或生物工程目的重塑生命系统的努力需要在多个尺度上预测和控制它们的功能。这很有挑战性，原因有很多，其中之一是生命系统在同一时间在同一地点执行多种功能。我们将其称为“多计算”——同一基质同时计算不同事物并将这些计算结果提供给不同观察者的能力。这种能力是生物体是一种计算机的重要方式，但不是我们所熟悉的线性、确定性计算机；相反，正如快速增长的物理计算文献所报道的那样，生物体是广义上的计算机，即它们的计算材料。我们认为，以观察者为中心的框架来处理进化和设计的系统所执行的计算将提高对中尺度事件的理解，就像它在量子和相对论尺度上已经做到的那样。为了加深我们对生命如何进行多计算以及如何说服它改变其中一个或多个功能的理解，我们可以首先创建多计算技术并学习如何改变它们的功能。在这里，我们回顾了生物和技术多计算的例子，并提出了这样一种观点：在同一硬件上重载不同的功能是一种重要的设计原则，有助于理解和构建进化和设计的系统。学习破解现有的多计算基底以及进化和设计新的基底将对再生医学、机器人技术和计算机工程产生巨大影响。
在不同组织和条件下的功能优化限制了蛋白质进化的速度
了解蛋白质进化的主要决定因素是生物学中的基本挑战。尽管有许多积极研究的DEC，但目前尚不清楚跨细胞蛋白的实质性变异性的分子和细胞机制。还不清楚在多细胞物种的背景下如何优化蛋白质分子的功能，以及为什么许多蛋白质（例如酶）平均而言仅是适度的效率。我们对基因组学和功能数据集的分析在多种生物中揭示了蛋白质分子功能的最佳性与蛋白质进化速率之间存在牢固的反比关系。此外，我们发现高度表达的蛋白质倾向于在功能上优化。这些苏尔特表明，细胞表达成本会导致丰富的蛋白质的功能优化更为明显，并且纯化的选择以维持高水平的功能优化性会显着减慢蛋白质的演化。我们观察到，在多细胞物种中，蛋白质进化速率和蛋白质功能的效率程度主要受到几种不同的细胞类型和组织的表达影响，特别是在动物中具有上调的突触过程的NEU RON中，在动物的突触过程中，在植物中的年轻和快速生长的组织中。总体而言，我们的分析揭示了分子，细胞和物种生物组织水平的各种约束如何共同影响蛋白质进化速率和蛋白质功能适应水平。
DNA修复途径对丝状病原体基因组编辑和进化的贡献
DNA 双链断裂需要修复，否则可能会破坏生命语言。为了确保基因组的完整性和可行性，多种 DNA 双链断裂修复途径在真核生物中发挥作用。两种这样的修复途径，即典型的非同源末端连接和同源重组，已经得到了广泛的研究，而其他途径，如微同源介导的末端连接和单链退火，曾经被认为是后备途径，现在似乎在 DNA 修复中发挥着根本作用。在这里，我们回顾了这四种 DNA 修复途径的分子细节和层次结构，并在可能的情况下，比较了动物和真菌模型之间的已知情况。我们讨论了导致断裂修复途径选择的因素，并旨在探索我们对丝状病原体机制和调控的理解和知识差距。我们还讨论了 DNA 双链断裂修复途径如何影响基因组工程结果，包括意外突变结果。最后，我们回顾了丝状病原体中基因组进化偏向的概念，并提出了一种称为“偏向变异”的模型，该模型将 DNA 双链断裂修复途径与基因组进化的特性联系起来。尽管我们对这一普遍过程有着广泛的了解，但仍有许多未解问题，这些问题的答案可能会改善基因组工程和我们对基因组进化的理解。
欧洲最终的旧石器时代/最早的中石器时代文化分类学和进化的定量分析
1 Department of Archaeology and Heritage Studies, Aarhus University, H Ø Jbjerg, Denmark, 2 INRAP, INRAP Center i ˆ Le-de-France National Institute for Pre-Aventive Archeological Research 18 Rue Chapelle, Technology and Ethnology of the Pre-Historical Worlds, University of Paris-Nanterre, Nanterre, France, 3 Department of Archaeology, Ghent University, Ghent,比利时，4 I.U.of investigacio´n in arqueologı´a y patrimonio historico, University of Alicante, Alicante, Spain, 5 Departimento di Studi Umanistici-Sezione dire Preistoriche e Antropologiche, University of Ferrara, Ferrara, Italy, 6 Museum Lolland-Falster, Nyk Ø Bing F, CNRS UMR 5199 PACEA, University of Bordeaux, France & Serp University of Barcelona, Barcelona, Spain, 8 CNRS UMR 7 8068 Technology and Ethnology of the Pre-Historic Worlds, University of Paris-Nanterre, Nanterre, France, 9 Zentrum Fu¨r Skandinavische und Baltische Archaology, Schloß Gottorf, Schleswig, Germany, 10 Department of Geology, Faculty of科学，帕利基大学Olomouc，Olomouc，捷克共和国，11 CNRS-CEPAM，COQUE D'AZUR大学，法国尼斯，尼斯，12个自然历史博物馆，维也纳，奥地利，奥地利，波罗的海地区历史和考古学研究所13波兰，15史前考古研究所，科隆大学，德国科隆
社论：吸血节肢动物和其他动物的微生物伴侣：与其生理学，生态学和进化的相关性
虱子，臭虫，tick虫，水ches和其他微小的吸血的爬行生物被视为讨厌的吸血鬼，引起瘙痒，引起令人恶心的感觉，使人类和动物疾病探向人类和动物疾病，从而带来了有关人类社会的医疗，健康，健康，卫生和精神问题（Lehane Socieities（Lehane）（Lehane），Lehane，2005年）。除了它们携带和传播的微生物病原体外，独特的微生物与它们相关，并以多种方式影响其生理，生态学和其他生物学方面（Rio等，2016; Husnik，2018）。例如，他们的食物，脊椎动物的血液肯定是营养丰富的，但没有一些重要的营养素，例如B族维生素。因此，许多流血器具有称为细菌的专业器官，用于托管维生素养育共生体（Buchner，1965年），这使它们只能在血液粉上壮成长（Duron和Gottlieb，2020年）。完全充血的血液喂食器表现出充满挑战的肠道环境，具有大量的蛋白质，铁，血红素和抗微生物成分，例如抗体和补充，这可能会促进独特的肠道微生物组（Sterkel等，2017）。由于高通量DNA测序技术的最新发展，我们对与这些吸血无脊椎动物相关的微生物组的了解，必须与它们独特的喂养习惯和生理学有关，这已经迅速增长。因此，这个研究主题是“吸血节肢动物和其他动物的微生物伴侣：与其生理，生态和进化的相关性”旨在为这项研究网络中出现的新发现提供一个论坛。In total, nine articles and two reviews are compiled, which showcase the microbial associates of a diverse array of blood-feeding invertebrates including lice (Insecta: Psocodea), tsetse flies (Insecta: Diptera), fleas (Insecta: Siphonaptera), ticks (Arachnida: Ixodida) and mites (Arachnida: Mesostigmata）来自