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共价药物发现的进展
共价药物包含一个弱反应性官能团，该官能团与蛋白质靶标形成共价键，从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看，对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态，以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里，共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣，并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧，共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子（图 1 和表 1）包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca)，2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外，通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质，例如 sotorasib (Amgen) 的批准，它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂，KRAS 是一种 GTPase，数十年的药物研发努力都未能成功 9,10（图 1）。
缅因州有组织的体育赛事和体育旅游的经济贡献
有组织的体育和娱乐活动是缅因州旅游业的重要驱动力，他们吸引了参与者，与会者和球迷进入州。2019年，在缅因州举办的有组织的体育和娱乐赛（以下称为有组织的体育赛事）吸引了大约253,071夜，一夜之间来自州外的游客。体育和旅游业的经济影响或经济贡献源于1）企业在有组织的体育赛事行动上的最初支出，2）与体育相关的游客在旅行和旅游业（直接影响）以及间接影响或波动效应的情况下，这种收入在其他企业的后续企业中通过经济发展。本报告在销售，就业和收入方面估算了体育和旅游业在缅因州经济中的经济贡献和影响。此分析借鉴了缅因州体育委员会（MSC）和缅因州旅游局（MOT）的数据，以估算缅因州体育赛事业务以及与体育相关的游客在州外访问期间的支出。使用美国经济分析局（BES）区域输入输出模型模型系统（RIMSII）提供的数据，由南部缅因州大学（USM）的商业和经济研究中心（CBER）估算了体育事件运营和与运动相关的游客的直接支出的全部经济影响。虽然不是全面的经济影响评估，但此处报告的估计值为体育和旅游业对缅因州经济和社区的总体贡献提供了保守的估计。2019年，缅因州有组织的体育赛事业务花费了3,350万美元的直接销售，这支持了总计5,900万美元的行业销售，其中2550万美元间接并引起了诱因。 与体育相关的游客的支出从州外进行旅行和旅游业的支出为6090万美元，直接销售与旅游业相关的领域，包括住宿，食品，交通，零售商品和娱乐活动，该领域的间接销售额为3560万美元，总行业销售总额为9660万美元。 总共在缅因州的体育和旅游业上支出了2400多个工作岗位，2019年的工人收入超过6500万美元（表E.S-1）。 通过推广缅因州作为举办体育赛事的场所，缅因州体育委员会（MSC）正在为州关键的旅游业提供重要的服务。 基于缅因州有组织的体育赛事活动的快照，估计2019年报告的旅游业影响中有55％可能归因于参加或参加活动的游客提供了一些促销或支持（即3340万美元的直接旅游支出）。2019年，缅因州有组织的体育赛事业务花费了3,350万美元的直接销售，这支持了总计5,900万美元的行业销售，其中2550万美元间接并引起了诱因。与体育相关的游客的支出从州外进行旅行和旅游业的支出为6090万美元，直接销售与旅游业相关的领域，包括住宿，食品，交通，零售商品和娱乐活动，该领域的间接销售额为3560万美元，总行业销售总额为9660万美元。总共在缅因州的体育和旅游业上支出了2400多个工作岗位，2019年的工人收入超过6500万美元（表E.S-1）。通过推广缅因州作为举办体育赛事的场所，缅因州体育委员会（MSC）正在为州关键的旅游业提供重要的服务。基于缅因州有组织的体育赛事活动的快照，估计2019年报告的旅游业影响中有55％可能归因于参加或参加活动的游客提供了一些促销或支持（即3340万美元的直接旅游支出）。
航空航天与国防评论
空客与波音在巴黎航展上的较量 2013 年巴黎航展闭幕时，空客以微弱优势战胜波音，向航空公司和租赁公司出售了 466 架客机，价值 687 亿美元。相比之下，波音的飞机销售总额为 442 架，价值 664 亿美元，但更重要的统计数据是，今年迄今为止，空客已获得 734 架飞机的订单，而美国集团的订单为 692 架。除了突显客机持续需求的数字外，此次航展还捕捉到了空客和波音在双引擎宽体飞机市场不断升级的竞争，美国集团决心保持领先地位。它还突显了空客在下一代窄体喷气式飞机销售方面的领先优势。尽管战斗机在航展上进行了震撼人心的展示，但巴黎国防工业方面却没有发布什么重大公告。一些集团（尤其是来自美国的集团）选择不参加航展，例如诺斯罗普·格鲁曼公司。空客首席执行官法布里斯·布雷吉耶表示，尽管天气恶劣，包括几场壮观的雷暴，但这家专注于民用航空的公司还是举办了一场“精彩的航展”。“我发现航展就像婚礼——下雨的时候我们很幸运，”他补充道。此外，空客和波音今年在航展上的销售统计中包括了一些在展会前就已经知道的交易——例如，新加坡航空在航展前宣布计划购买这些制造商的部分飞机。波音的统计还包括了航展前记录在账簿上的一些订单。空中客车在此次航展上获得了 65 架 A350 的订单，使这款客机的销售总量达到 678 架。这款客机在技术和材料方面都有了重大改进，因为它主要由轻质碳纤维增强塑料而非传统铝制成，以减少燃油消耗。但 A350 的销量落后于其竞争对手——波音 787 梦想飞机已获得 930 架订单，这在一定程度上反映了这家美国集团较早推出其产品的情况。波音首席执行官詹姆斯·麦克纳尼坚称，该公司可以保持其在宽体双引擎市场的领先地位，部分原因是该集团计划推出五架下一代飞机，而空中客车只有三种版本的 A350。波音在航展上推出了第三款也是最大的一款梦想飞机，并计划推出两款其广受欢迎的 777 宽体客机的新机型。庞巴迪在此次展会上没有获得任何新款 CSeries 飞机的订单，但该公司航空航天业务负责人 Guy Hachey他还坚称波音不会让空客在窄体飞机市场独占鳌头——这家欧洲公司目前已在该市场占据了配备更省油发动机的下一代短途喷气式飞机 61% 的销售份额。但与加拿大制造商庞巴迪相比，这家美国集团在该市场面临的挑战微不足道，庞巴迪正计划生产一款窄体飞机，与空客和波音生产的单通道喷气式飞机的较小版本竞争。