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JAK2/STAT3信号通路在三阴性乳腺癌中的潜在治疗靶点
三阴性乳腺癌 (TNBC) 因其易转移和预后不良而带来了巨大的临床挑战。TNBC 通过各种机制逃避人体免疫系统的识别和攻击，包括 Janus 激酶 2 (JAK2)/信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号通路。该通路的特点是在许多实体瘤中活性增强，在特定的 TNBC 亚型中表现出明显的激活。因此，针对 JAK2/STAT3 信号通路成为一种有前途的精准 TNBC 治疗策略。JAK2/STAT3 通路的信号转导级联主要涉及受体酪氨酸激酶、酪氨酸激酶 JAK2 和转录因子 STAT3。正在进行的临床前研究和临床研究正在积极研究该通路作为 TNBC 治疗的潜在治疗靶点。本文全面回顾了使用小分子化合物靶向 JAK2/STAT3 信号通路治疗 TNBC 的临床前和临床研究。本综述探讨了 JAK2/STAT3 通路在 TNBC 治疗中的作用，评估了活性抑制剂和靶向蛋白水解的嵌合体在 TNBC 治疗中的益处和局限性。目的是促进有效靶向 TNBC 的新型小分子化合物的开发。最终，这项工作旨在为提高 TNBC 患者的治疗效果做出贡献。
双靶向纳米颗粒药物输送系统用于增强三阴性乳腺癌治疗
此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 1 月 26 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.01.23.576787 doi：bioRxiv preprint
- 乳糖酶抑制剂作为抗菌化疗中的增强剂的作用，靶向革兰氏阴性细菌
摘要：由于发现青霉素，β -lactam抗生素通常用于治疗细菌感染。不幸的是，与此同时，病原体可以通过产生β-乳糖酶来发展对β-乳酰胺抗生素的抗性，例如青霉素，头孢菌素，单oc省和碳青霉烯。因此，将β -LACTAM抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的组合是控制β-lactActam抗性细菌的一种有希望的方法。新型β-乳糖酶抑制剂（BLI）的发现对于有效治疗抗生素耐药细菌感染至关重要。因此，这篇综述讨论了旨在增强β-lactam抗生素活性的创新抑制剂的发展。具体而言，本综述描述了不同类别的β-乳糖酶的分类和特征以及β-乳酰胺和BLI的协同机制。此外，我们还引入了化合物的潜在来源，以用作新型BLIS。这为克服β-乳糖果酶产生细菌的当前挑战提供了见解，并与BLI结合设计有效的治疗选择。
确定非发酵革兰氏阴性细菌中生物膜形成和抗生素易感性
结果：根据CRA方法，发现150NFGN细菌分离株中有71个（47.33％）是生物膜阳性的。根据ST方法，使用Crystal Violet染料的ST方法，发现分离株的57（38％）是生物膜阳性，根据MP方法为61（40.7％）。65（43.3％）使用SAFRANINE染料根据ST方法检测到生物膜阳性，分别根据MP方法检测到83（55.3％）。确定生物膜阳性抗体抗体菌株对阿莫西林 - 克拉烷酸的抗性为88.89％和甲氧苄啶 - 磺胺甲氧唑87.04％。确定生物膜阳性铜绿假单胞菌菌株对阿莫西林 - 克拉维拉酸的抗性为82.86％，对甲氧苄啶 - 磺胺甲氧唑的抗性为85.72％。表明，除了结肠癌和头孢唑酮 - 磺胺硫酸链霉菌外，头菌芽孢杆菌分离株对所有抗菌药物表现出100％耐药性。
蛋饼揭示了三重阴性乳腺癌中抗肿瘤反应的结构定义
虽然最近的空间生物学创新推动了对组织组织如何改变疾病的新见解，但以通用且可扩展的方式解释这些数据集仍然是一个挑战。用于发现组织组织中条件特定差异的计算工作流程通常依赖于成对比较或无监督的聚类。在许多情况下，这些方法在计算上是昂贵的，缺乏统计严格，并且对低流行的细胞壁细分市场不敏感，这些细胞壁细分市场仍然高度歧视和预测患者的结果。在这里，我们提出了乳蛋饼 - 一种自动化，可扩展性和统计上健壮的方法，可用于发现在空间区域，纵向样本或临床患者群体中差异富集的细胞壁细分市场。与现有方法相反，乳蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白原将局部利基检测与可解释的统计建模相结合，使用图形邻域来检测差异富集的细胞壁细分市场，即使在较低的患病率下也是如此。在人类组织的硅模型和空间蛋白质组学成像中，我们证明了乳蛋饼可以准确地检测出少于20％的患者样品的频率为0.5％的条件特异性细胞壁细分市场，从而超过了下一个最佳方法，该方法需要患者患者的患病率为60％才能进行检测。为了验证我们的方法并了解肿瘤结构如何影响三重阴性乳腺癌（TNBC）的复发风险，我们使用蛋饼全面介绍了多中心的空间蛋白质组学群体中的肿瘤微环境，这些蛋白质组学同类群体由原发性手术切除术组成，由314例患者分析了200万个细胞，分析了500万个患者。我们发现了始终富集在肿瘤微环境的关键区域的细胞壁细分市场，包括肿瘤免疫边界和细胞外基质重塑区域，以及与患者的统计相关的壁细分市场，包括复发状态和复发性无效生存。大多数差异壁ni（74.2％）是针对未复发并形成富含肿瘤和肿瘤细胞单核细胞，巨噬细胞，APC和CD8T细胞的强大互连网络的患者。相比之下，复发的患者的相互作用网络明显稀疏，并且在B细胞，CD68巨噬细胞和中性粒细胞中富集。我们使用两个独立人群验证了这些发现，观察了相似的细胞相互作用和预测能力。总的来说，这些结果表明，生产性抗肿瘤免疫反应的显着，普遍的特征是由与肿瘤和基质细胞的先天和适应性免疫之间的结构参与网络所定义的，而不是由任何特定的细胞群体。，我们已在https://github.com/jranek/quiche中免费提供作为用户友好的开源Python软件包。
三阴性乳腺癌患者肿瘤组织中雄激素受体及PIM1的表达
无论是否存在雄激素，其转录活性都会受到影响。我们评估了 AR 和 PIM1 的表达及其在 TNBC 中的预后意义。材料和方法：通过定量逆转录聚合酶链式反应对 141 例 TNBC 患者的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤中的 AR 和 PIM1 转录本进行量化。结果：38.3% 表达 AR，10.6% 表达 PIM1，而在 7/141 例（5.0%）中检测到 AR 和 PIM1 共同表达。AR 或 PIM1 对总体或无病生存期没有预后意义。结论：只有一小部分 TNBC 患者存在 AR 和 PIM1 共同表达。应在更大的患者队列中研究这一发现对 TNBC 患者治疗管理的意义。
通过阴性选择和外围耐受性观察的癌症新发表：癌症疫苗的新途径
肿瘤中的体细胞突变的一部分会产生新的t细胞反应，该反应旨在靶向MHC I- NeoEpitope复合物在肿瘤细胞上，从而介导肿瘤控制或排斥。尽管新发表型对癌症免疫的中心性令人信服，但我们对什么构成的新皮象可以在体内介导肿瘤控制，以及什么区别于绝大多数类似的候选人新EPITOPE的新EPITOPE，这对新生儿的肿瘤进行了介绍，我们对什么知之甚少。在小鼠和临床试验中进行的研究已经开始揭示该领域的意外悖论。 因为癌症的新皮肤跨越了自我和非自我之间的模棱两可的基础，所以某些规则对坦率的非自身抗原（例如病毒或模型抗原）的免疫学为基础，似乎不适用于新皮菌。 由于新皮上与自我介绍如此相似，只有小变化使它们非自我，因此对它们的免疫反应至少部分地调节了对自我的免疫反应的方式。 因此，在这里通过澄清的胸膜选择的镜头来查看和理解新发表。 在这里，批判性地讨论了新皮标的生物学和临床应用中的紧急问题，并提出了一种机械和可检验的框架，该框架解释了这些奇妙抗原的复杂性和转化潜力。在小鼠和临床试验中进行的研究已经开始揭示该领域的意外悖论。因为癌症的新皮肤跨越了自我和非自我之间的模棱两可的基础，所以某些规则对坦率的非自身抗原（例如病毒或模型抗原）的免疫学为基础，似乎不适用于新皮菌。由于新皮上与自我介绍如此相似，只有小变化使它们非自我，因此对它们的免疫反应至少部分地调节了对自我的免疫反应的方式。因此，在这里通过澄清的胸膜选择的镜头来查看和理解新发表。在这里，批判性地讨论了新皮标的生物学和临床应用中的紧急问题，并提出了一种机械和可检验的框架，该框架解释了这些奇妙抗原的复杂性和转化潜力。
阳离子苯乙染料，用于DNA标记和对癌细胞和革兰氏阴性细菌的选择性
基于钻探（WBDF）由于其低成本和环境友好而被广泛使用。9,10然而，WBDF和页岩地层之间的长期相互作用会导致页岩水合和肿胀，从而导致井眼中可能发生的各种问题。页岩抑制剂可以抑制粘土矿物与WBDF的水的相互作用引起的水合。因此，高性能页岩抑制剂的发展至关重要。在页岩地层中使用了各种抑制剂来控制井眼的稳定性，例如氯化钾（KCL），胺，聚合物和纳米材料。kCl是主要的无机盐抑制剂。11然而，KCL的抑制作用受到限制。基于胺的页岩抑制剂的抑制能力比KCL更好，并且基于胺的页岩抑制剂已被广泛研究和应用。聚合物抑制剂的抑制作用主要是形成致密的LM。12纳米材料通过密封微孔，13和纳米二氧化硅（SIO 2）与胺化合物结合使用，从而减少了水分子与页岩表面的接触。14,15，但这些页岩抑制剂受到各种疾病的限制，包括较差的热度分辨率，有限的抑制能力，环境问题，复杂的准备过程和高成本。超支聚乙烯亚胺（HPEI）以其吸附，溶解度，多功能性和协同稳定性而闻名。16有
癌症和造血干细胞移植患者革兰氏阴性杆菌菌血症的抗生素疗法的短暂过程：癌症和造血干细胞移植患者革兰氏阴性杆菌菌血症的抗生素疗法的短暂过程：
摘要：有关免疫抑制患者的革兰氏阴性杆菌（GNB）细菌抗生素疗法短期治疗的数据。这是一项针对成年癌症患者和造血干细胞移植（HSCT）进行的前瞻性观察性研究，他们患有GNB菌血症，并接受了适当的经验抗生素治疗（EAT），在7天内有临床反应，并在治疗结束后48小时存活。他们接受了7-15天的抗生素疗法，并分为短期课程，中位数为7天（SC）或长途悠久，中位数为14天（LC）。包括74例患者（SC：36和LC：38）。在基线特征或中性粒细胞减少症存在下没有观察到差异：58.3％vs. 60.5％（p = 0.84）。临床表现和微生物特征分别在SC和LC中相似：菌血症的临床来源72.2％vs. 76.3％（p = 0.68）；冲击2.8％比10.5％（p = 0.35）和抗多药的GNB 27.8％比21.1％（p = 0.50）。总体而言，死亡率为2.8％vs. 7.9％（p = 0.61），细菌复发为2.8％vs. 0（p = 0.30）。SC的菌血症以来的住院时间为7天（四分位间范围（IQR），6-15），LC为12天（IQR，7-19）（IQR，7-19）（P = 0.021）。对于接受临床反应的适当饮食的癌症或HSCT和GNB菌血症患者，7天的抗生素治疗可能是足够的。
三阴性乳腺癌细胞外囊泡产生的耐药性的治疗意义
抗癌药物的最新进展极大地提高了癌症患者的生存率 [ 1 , 2 ]。例如，在 1995 年至 2014 年间，在 19 个司法管辖区内，3,764,543 例符合条件的癌症病例中，涵盖大多数癌症类型的 1 年和 5 年净生存率都有所增加 [ 1 ]。高收入国家的生存率明显提高。患有原发性癌症的青少年和青年人的 5 年死亡率从 1975 年至 1984 年间确诊的 6.8% 下降到 2005 年至 2011 年间的 4.2% [ 2 ]。这些改进主要得益于靶向疗法的开发。例如，截至 2022 年 5 月 29 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 71 种小分子蛋白激酶抑制剂 (PKI) [ 3 ]。过去 35 年中，美国 FDA 批准了 100 种单克隆抗体用于治疗包括癌症在内的各种疾病 [4]。嵌合抗原受体 (CAR) 工程细胞疗法和抗体-药物偶联物 (ADC) 等新型治疗方式也为抗癌治疗的整体成功做出了贡献 [5-9]。然而，耐药性的出现阻碍了这些抗癌疗法的疗效，并对癌症的成功治疗提出了另一个挑战 [10]。耐药性分为两种类型：内在性（从头或原发性），即在使用药物之前就存在的耐药性；以及获得性（或继发性），即在药物治疗过程中产生的耐药性 [8,11]。耐药性通过多种机制发生，包括药物外排增加、致癌基因和/或肿瘤抑制基因突变、补偿性生存途径激活以及 DNA 损伤修复 [10,12]。三阴性乳腺癌 (TNBC) 具有侵袭性，占乳腺癌类型的 20% [13-17]。TNBC 的特点是缺乏激素受体（雌激素 (ER) 和孕激素 (PR) 受体）的表达，也没有人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的扩增，导致其在靶向治疗中的应用受到限制 [11、13、14、18]。具体而言，TNBC 对针对酪氨酸激酶受体的治疗具有内在耐药性，例如表皮生长因子受体 (EGFR) 和