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第 8 章 阿霉素的故事 220720az3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 退休科学家
第 8 章 阿霉素的故事 220720az3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第 8 章 阿霉素的故事：一颗有着致命缺陷的明星。 引言 阿霉素 (也称为阿霉素) 是一种 DNA 插入剂 (第 4 章) 和拓扑异构酶 II 阻滞剂 (第 10 章)。它成为最有用的抗癌药物之一；它被发现对许多癌症有效，虽然不能治愈。然而，它对心脏、脑、肝脏和肾脏的毒性作用阻碍了它的实用性。在这些毒性中，最严重的是损害心脏；如果所用药物的累积量超过一定限度，患者通常会死于充血性心力衰竭（Von Hoff 等人，1979 年）（图 8.1）。这种药物有时会导致癌症消失，但缓解仅持续几个月，之后肿瘤就会重新出现，然后对药物产生耐药性（Benjamin 等人，1974 年）。一些乳腺癌患者通过手术成功治愈，随后使用一段时间的阿霉素作为“辅助治疗”，但即使在 10 年后，心脏仍然受到一定程度的损伤（Murtagh 等人，2016 年）。因此，心脏损伤是不可逆的，而且可能非常严重，唯一的补救措施是移植新的心脏。对心脏的潜在致命损伤阻止了使用可能治愈癌症的更高剂量。因此，人们付出了巨大的努力来确切了解这种药物是如何损害心脏的。虽然心脏损伤的机制已经明确，但除了限制药物的用量外，没有发现其他预防措施。此外，尽管普遍认为阿霉素对拓扑异构酶 II 的作用是主要的治疗机制，但阿霉素抑制癌症的具体机制尚未完全确定。
一种新的ABCB1抑制剂增强了阿霉素在体外和体内NSCLC模型中的抗癌作用
摘要：在肿瘤中，多药耐药现象可能通过化学治疗药物从癌细胞中出现，阻碍其积累并最终降低其毒性。此过程是由肿瘤细胞质膜过表达的转运蛋白介导的，其中是p-糖蛋白/多药耐药1/ATP结合盒B1（P-GP/MDR1/ABCB1）。这项研究的目的是探索称为AIF-1的新分子对ABCB1活性的影响。在非小细胞肺癌（NSCLC）的细胞模型中，AIF-1显着抑制了ABCB1活性，通过对细胞内积累的钙化钙蛋白的含量测量进行了评估。AIF-1还显着增加了阿霉素的细胞内含量，通过共聚焦显微镜和LC-MS/MS分析来评估。这种作用转化为阿霉素的较高细胞毒性和降低的细胞增殖。最后，在鼠类异种移植模型中，单独用媒介物和阿霉素治疗的小鼠中，肿瘤体积平均增加了267％和148％。阿霉素与AIF-1共同给药后，肿瘤体积仅增加13.4％。总而言之，这些结果表明通过AIF-1增强了化学治疗药物阿霉素的有效性，这为未来开发新的ABCB1抑制剂的基础是肿瘤治疗的基础。
Kaverinska，A。I.，Lazurenko，V.V.，Zhelezniakov，O。Y.和Prokopiuk，V。Y.（2024）。脐带冷冻效果及其乳液的抗凋亡效应 生物系统中的调节机制 生物系统多样性
脐带冷冻摘要（UCC）及其冻干形式（LUCC）包含许多生物学活性成分，包括生长因子，细胞因子和其他调节分子，可能对细胞产生抗凋亡作用。这项研究旨在确定这些样品是否可以降低健康细胞中的凋亡水平，这在化学治疗剂（例如阿霉素）可能诱导凋亡的情况下特别相关。评估脐带冷冻摘要的潜在保护作用，用阿霉素（已知的凋亡诱导剂）处理的L929细胞系被选为评估UCC和LUCC抗凋亡特性的模型。在实验中，通过添加阿霉素的含量在标准的Dulbecco改良的鹰培养基（DMEM）中培养L929细胞。实验结果表明，与单独用阿霉素治疗的组相比，与单独使用阿霉素治疗相比，L929细胞的胎牛血清（FBS），UCC和LUCC的添加显着降低了L929细胞的凋亡水平。在带有UCC和LUCC的样品中，凋亡水平与FBS组中的凋亡水平相当，表明两种形式的脐带冷冻摘要都具有潜在的支持性和抗凋亡作用。这些发现表明，冷冻摘要及其冻干形式都可以用作减少凋亡的有效药物，从而维持其活性成分的稳定性，甚至在脊椎动物后。结果支持脐带冷冻摘要在涉及阿霉素等化学疗法中的潜在使用，以减轻健康细胞中凋亡的凋亡并减少毒性副作用。需要进一步的研究来阐明这些提取物的作用机制并评估其在体内的功效，这可能为其在肿瘤治疗和其他医疗领域中的应用打开新的机会。
组织学在抗氧化剂中的比较潜力预防阿霉素诱导大鼠雄性不育症的毒性
摘要目的：这项研究旨在比较各种抗氧化剂在防止阿霉素诱导的睾丸毒性和随后在大鼠中的男性不育症的组织学影响。研究设计：横断面研究。研究的地点和持续时间：这项研究是在2023年5月至2024年4月在巴基斯坦白沙瓦白沙瓦医学院的动物室和组织病理学实验室进行的。方法：研究中包括120只雄性大鼠。将大鼠分为六组：对照组，仅阿霉素组和四个接受阿霉素的治疗组以及不同的抗氧化剂。施用的抗氧化剂是维生素C，维生素E，辅酶Q10和硒。组织学分析，以评估抗氧化剂的损伤和保护作用的程度。结果：仅阿霉素组显示出具有统计学意义的组织学损害，包括精子发生和生精小管的变性的明显减少。抗氧化剂治疗的组表现出显着的保护作用，硒组表现出最高的保护水平，非常类似于对照组，其次是维生素E和辅酶Q10，这也提供了睾丸结构的实质性保存。结论：该研究得出的结论是，抗氧化剂，尤其是硒，维生素E和辅酶Q10，为大鼠抗霉素诱导的睾丸毒性提供了重大保护。这些发现表明可能使用这些抗氧化剂来缓解与阿霉素治疗相关的雄性不育症。
体内实验表明匹伐比星对三阴性乳腺癌的疗效优于阿霉素
三阴性乳腺癌 (TNBC) 对抗雌激素和抗 HER2 疗法无反应，需要使用蒽环类、紫杉烷、环磷酰胺和铂化合物的细胞毒药物组合。多药疗法仅能实现 20-40% 的病理治愈率，这是由于药物耐药性和药物治疗可逆性心脏毒性作用导致的累积剂量限制。需要更安全、更有效的 TNBC 治疗方法才能获得持久的治疗反应。本研究描述了新型蒽环类药物匹伐比星的机制分析及其对人类原发性 TNBC 的体内疗效。匹伐比星直接激活 PKCd，触发快速的线粒体依赖性细胞凋亡，并绕过 P-糖蛋白、Bcl-2、Bcl-X L 和 Bcr-Abl 过度表达引起的耐药性。因此，对于在单层培养和肿瘤球中生长的 MDA-MB-231 和 SUM159 TNBC 细胞系，匹伐比星的细胞毒性比阿霉素更强。在植入 MDA-MB-231 人 TNBC 细胞并用匹伐比星和阿霉素的最大耐受剂量 (MTD) 治疗的原位 NSG 小鼠模型中，对匹伐比星和阿霉素的体内疗效进行了比较。通过数字卡尺测量和测定终点肿瘤重量和体积来监测肿瘤生长。通过识别心室心肌细胞中的微空泡来组织学评估终点心脏毒性。与载体治疗的肿瘤相比，用 MTD 多轮阿霉素治疗的原发性肿瘤未能抑制肿瘤生长。但是，单次 MTD 匹伐比星给药可显著抑制肿瘤生长和肿瘤消退（相对于开始治疗之前的肿瘤体积）。对接受药物和载体治疗的小鼠的心脏进行组织学分析显示，治疗剂量的匹伐比星未产生心肌损伤的证据。这些结果支持开发匹伐比星作为阿霉素更安全、更有效的替代品，用于治疗三阴性乳腺癌以及阿霉素治疗适用的其他恶性肿瘤。
ssDNA 纳米管用于选择性靶向胶质母细胞瘤并输送阿霉素以提高生存率
有效治疗胶质母细胞瘤仍然是一项艰巨的挑战。治疗药物开发的主要障碍之一是它们无法穿过血脑肿瘤屏障 (BBTB)。局部给药是一种替代方法，但在缺乏靶标选择性的情况下仍可能产生毒性。在这里，我们展示了由 ssDNA 两亲分子自组装形成的纳米管在血清和核酸酶中是稳定的。双侧脑注射后，纳米管在肿瘤中比在正常脑中更易保留，并通过清道夫受体结合和巨胞饮作用被胶质母细胞瘤细胞吸收。静脉注射后，它们穿过 BBTB 并内化到胶质母细胞瘤细胞中。在微小残留疾病模型中，局部给药阿霉素在脾脏和肝脏中显示出毒性迹象。相反，通过纳米管输送阿霉素不会引起全身毒性，并提高小鼠的存活率。我们的结果表明，ssDNA 纳米管是一种很有前途的胶质母细胞瘤药物输送载体。
基于碳点的阿霉素和 siRNA 共递送系统通过 MRP1 抑制肺癌化学耐药性
在紫外光照射下，CD-PEI 溶液有明显的绿光发射，表明 CD-PEI 具有优异的荧光性能，如图 S1 所示。CD-PEI 和 CD-PEI-DOX-siMRP1 的光致发光 (PL) 光谱已通过各种激发波长以 20 nm 为增量进行了表征。随着激发波长的增加，CD-PEI 的发射发生红移。CD-PEI 表现出优异而稳定的 PL 性能，有利于体内药物输送的跟踪。碳点中的发射可能是纳米量子限制效应引起的[29, 30]。此外，CD-PEI 还具有激发相关的发射行为[31, 32]，即当激发波长从 330 nm 增加到 510 nm 时，发射峰从 450 nm 移至 600 nm。多色 PL 行为可能是由于碳点表面发射陷阱分布不均匀造成的[33]。
由于 P-糖蛋白的上调，用薄荷醇预处理的阿霉素暴露的 HepG2 细胞的细胞毒性降低
本研究旨在研究人肝细胞癌 HepG2 细胞暴露于薄荷醇后 P-糖蛋白 (P-gp) 表达和活性的变化，以及它们与细胞对 P-gp 底物阿霉素 (DOX) 的细胞毒性和凋亡反应的关系。薄荷醇处理显著增加了 HepG2 细胞中 P-gp 的表达。薄荷醇处理组的 HepG2 细胞中 DOX 的细胞内积累明显低于对照组，但维拉帕米存在时这种现象被消除。在 DOX 暴露前 24 小时薄荷醇处理显著减弱了 DOX 引起的细胞活力降低，这与 Bcl-xl 和 caspase-3 mRNA 表达的变化相一致。这些结果表明，薄荷醇通过上调 P-gp 增加 DOX 的流出，导致肝细胞癌细胞获得对 DOX 的抗性。
了解事实：霍奇金淋巴瘤
大多数新诊断的 HL 患者都可以治愈。虽然治疗取决于 HL 的类型和患者的整体健康状况，但大多数接受 HL 治疗的患者都会接受某种形式的化疗，有时随后会接受放射治疗作为第一治疗。I 期或 II 期 HL 的标准一线（初始）化疗是 ABVD（阿霉素、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪），可联合或不联合放射治疗或其他药物。ABVE-PC（阿霉素、博来霉素、长春花碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺）化疗方案通常是高风险儿科患者的标准方案。对于病情更晚期的患者，可能会建议使用其他化疗方案（如 BEACOPP，其中包括博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴嗪和泼尼松）。抗体药物偶联物 brentuximab vedotin (Adcetris) 也可与阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪 (A+AVD) 联合用于 III 期或 IV 期 cHL 的一线治疗。
针对 miRNA155 合成的抗癌药物的计算筛选
已发现 miRNA 通过与各种调节蛋白结合在致癌作用中发挥关键作用。一种致病分子被鉴定为 miRNA155，当其过度表达时会导致致癌作用并导致端粒脆弱。血液中的 miRNA155 水平可用于癌症的早期筛查。已鉴定出多种抗癌药物，如阿霉素，它们通过与 DNA 和 DNA 结合酶结合来检查其表达水平。在本研究中，使用阿霉素及其类似化合物分析它们与 miR155 DNA 的结合以抑制 miRNA155 合成，并计算它们的结合能。根据对接、ADME 和毒性结果，吗啉基阿霉素用于分子动力学研究，并被鉴定为潜在的候选药物。