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World File Search System颗粒细胞
通过p38/jnk/slc7a11轴通过靶向CSF1
越来越多的证据表明，外泌体（EXOS）携带的非编码小RNA（miRNA）在多囊卵巢综合征（PCOS）的发展和治疗中起重要作用。在这项研究中，我们证明了PCOS小鼠血清衍生的EXOS促进了颗粒细胞（GCS）螺旋病，并诱导体内PCOS样表型的发生。值得注意的是，EXO miRNA测序与体外增益和功能丧失测定法相结合，表明MiR-128-3p在小鼠的血清中不存在的MiR-128-3p与PCOS的血清中不存在，可调节脂质的过氧化和GC敏感性对肥大诱导的脂质敏感性。从机械上讲，miR-128-3p的直接靶标CSF1的过表达逆转了miR-128-3p的抗肿瘤效应。相反，在CSF1降低的GC中减少了铁凋亡诱导。此外，我们证明了miR-128-3p抑制通过CSF1激活p38/ JNK途径，从而导致NRF2介导的SLC7A11转录下调，从而触发GC铁的过载。此外，鞘内miR-128-3p agomir注射到小鼠卵巢中，改善了PCOS样特征，并恢复了letrozole诱导的小鼠的生育能力。这项研究揭示了基于循环外来的PCOS的病理机制，并提供了miR-128-3p和CSF1在卵巢GC中的作用的第一个证据。该发现预计将为PCOS治疗提供有希望的治疗靶标。
原代纤毛在髓母细胞瘤中的亚组特异性作用
髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性肿瘤脑肿瘤，是导致肿瘤形成的失调发育机制的范式（Marino 2005）。它分为四个亚组（SHH，Wnt，G3和G4），每个子组进一步细分为亚型。已经确定了这些祖细胞的基本信号传导路径的放松调节，这些祖细胞的基本信号通路是综述的（有关审查，请参阅Marino和Gilbertson 2021）。在大脑中，原发性纤毛 - 基于微管的细胞结构，固定在基底体上，该结构用作纤毛微管组装的温度（Larsen等人2013） - 对其发展至关重要。它们从细胞的表面伸出，感知多个信号，并引入基本信号通路，包括关键的发育途径Sonic Hedgehog（SHH）和Wnt。例如，纤毛在SHH驱动的前脑图案中起着关键作用，包括中间神经元的迁移；在小脑发育中，特别是小脑祖细胞的扩张；在海马神经发生中2019）。Wnt介导的树突状细化和海马中成年牙齿颗粒细胞中的突触形成也是由Cilia进行的（Kumamoto et al。2012）。原发性纤毛在包括髓母细胞瘤在内的各种脑肿瘤的发病机理中被认为（Han等人2009），脉络丛 - 美国肿瘤（Li等人2016）和胶质母细胞瘤（Goranci-Buz-Hala等人2021）;但是，其角色的机械基础刚刚开始揭露。
PTEN和TSC2小鼠突变体中的神经血管发育
雷帕霉素（MTOR）信号通路的机理靶标的过度激活与十几种神经系统疾病有关，导致一系列病理，包括过多的神经元生长，神经元迁移的中断，皮质性增生性不足，卵巢症，癫痫和自动抗体。MTOR途径还调节血管生成。因此，在本研究中，我们询问了MTOR负调节剂的PTEN或TSC2的损失，在三种鼠标模型中都会改变脑血管系统：一种损失仅限于海马牙齿颗粒细胞[DGC-PTEN敲除（KOS）]，第二次损失了Penter的PET损失，而Pten的Fore Pertrave neurons（Fbrain neurons）（FB）损失（FB）（FB）（FB）（FB）的第三个损失（FB）。来自皮质兴奋性神经元（F- TSC2 KO）的TSC2。在DGC-PTEN敲除中，海马总血管的长度和每颗齿状回的体积急剧增加。dgc- pten敲除总体上具有较大的齿状回合，但是，当标准化到这些较大的结构时，可以保留血管密度。此外，血脑屏障完整性的测试并未显示渗透性增加。fb- pten Kos概括了更受限制的DGC-PTEN KOS中的发现，其血管面积增加，但保留了血管密度。fb- pten Kos确实表现出血管生成因子VEGFA的升高。与PTEN的发现相反，皮质兴奋性神经膜的TSC2局灶性丢失产生了血管密度的局部增加。一起，这些研究表明，高血管化不是MTOR多激活模型的一致特征，并表明不同MTOR途径调节基因的丧失对血管生成产生了明显的影响。
年度研究静修会
姓名（名）姓名（姓）电台海报标题 Lauryn Adair 1 转运蛋白配体抑制斑马鱼 Dravet 综合征模型中的兴奋过度和代谢缺陷 Sarah Asby 2 癌症患者免疫检查点抑制剂介导的肾毒性新型检测方法的开发 Stephanie Bersie 3 吞噬细胞内坏死和凋亡颗粒细胞尸体的差异处理 Daniel Breiner 4 血红素改变铜绿假单胞菌烷基喹诺酮的产生 Robert Canfield 5 纳米颗粒递送核酸以诱导膀胱癌中的 1 型干扰素反应 Nai-Chia Chen 6 范围时间与 1 型糖尿病患者视网膜病变风险的关系 Sophia Clune 7 CHD1L 抑制剂 OTI-1100 的有效合成和衍生物作为新型癌症治疗药物 Bella Coenen 8 基于代谢组学鉴定以蓝莓为第一食物的婴儿血清和尿液中的蓝莓化合物 Mouna Dardouri 9 科罗拉多州在 2019 年至 2021 年 COVID-19 大流行期间处方药使用情况的变化：使用 ARIMA 模型进行中断时间序列分析 Baharak Davari 10 西罗莫司代谢物及其降解产物的免疫抑制活性 Anna Figueroa 11 神经元兴奋性过高的体外模型中的生物能量改变和氧化还原控制 Hanmant Gaikwad 12 用菁脂质对肿瘤进行体内涂抹：结构-活性关系 Paola Garcia Gonzalez 13 氧化应激导致 GFAP 和波形蛋白表达增加 Shilpa George 14 用于眼部药物的噬菌体样颗粒递送：等离子体波导共振光谱和使用体外和离体角膜模型的评估 Matthew Gibb 15 肺部炎症和病理在甲醛和氯化苦毒性模型中依赖于肥大细胞
GluK2 是耐药性颞叶癫痫基因治疗的靶点
目的：颞叶癫痫 (TLE) 的特征是边缘系统（尤其是海马）中反复发作癫痫。在 TLE 中，从齿状回颗粒细胞 (DGC) 中反复出现的苔藓纤维在 DGC 之间形成异常的致癫痫网络，该网络通过异位表达的含 GluK2/GluK5 的海人酸受体 (KAR) 起作用。TLE 患者通常对抗癫痫药物有抵抗力，并患有严重的合并症；因此，迫切需要新的治疗方法。之前，我们已经证明 GluK2 基因敲除小鼠可以免受癫痫发作的影响。本研究旨在提供证据，证明使用基因疗法下调海马中的 KAR 可以减少 TLE 中的慢性癫痫放电。方法：我们将分子生物学和电生理学结合到啮齿类 TLE 模型和从耐药性 TLE 患者手术切除的海马切片中。结果：在这里，我们确认了使用非选择性 KAR 拮抗剂抑制 KAR 的转化潜力，该拮抗剂显着减弱了 TLE 患者来源的海马切片中的发作间期样癫痫样放电 (IED)。表达抗 grik2 miRNA 的腺相关病毒 (AAV) 血清型 9 载体被设计为特异性下调 GluK2 表达。将 AAV9-抗 grik2 miRNA 直接递送到 TLE 小鼠的海马中可显着减少癫痫发作活动。TLE 患者海马切片的转导降低了 GluK2 蛋白的水平，最重要的是，显着减少了 IED。解释：我们抑制异常 GluK2 表达的基因沉默策略可抑制小鼠 TLE 模型中的慢性癫痫发作以及来自 TLE 患者的培养切片中的 IED。这些结果为针对耐药性 TLE 患者的 GluK2 KAR 基因治疗方法提供了概念验证。ANN NEUROL 2023；00:1 – 17
NEP SEM I和II教学大纲 - ug微生物学（1）.pdf
微生物学实验室课程中的技能增强课程（SEC）仪器 - 对重要工具的原理和应用研究1.微生物实验室及其使用中使用的玻璃器皿 - 培养皿烧杯，圆锥形瓶等。护理和处理2。在实验室环境中进行操作应用的孵化器原理，用于培养和增长的微生物温度和湿度控制，并监测技术3.热空气烤箱操作原理和在实验室环境中用于玻璃器皿和耐热材料温度设置和监视程序的均匀热分配应用4.显微镜简介不同类型的显微镜（光学显微镜，电子显微镜）零件和显微镜的功能5。在实验室环境中创建厌氧条件应用的厌氧罐原理，用于培养和研究厌氧微生物的组装，维护和预防措施，同时使用厌氧罐6.凝胶电泳类型的电泳，凝胶电泳过程。7。在实验室环境中pH测量和pH量表应用的pH仪原理，用于测量溶液校准，维护和准确的pH测量技术8.层流空气流原理在实验室环境中创建无菌工作环境应用，以便使用样品适当使用，维护和安全预防措施，同时使用层流空气流柜9。分光光度计测量光吸收和传输工作和应用紫外线分光光度计的原理10。基于微生物学实验室中的密度应用，用于颗粒细胞，分离组件和净化样品，适当的处理，平衡和安全预防措施的同时，在微生物学实验室中的密度应用，分离组件，分离组件和净化样品，在使用离心机的同时，在微生物学实验室中进行离心和分离物质的离心原理。注意 - 可以教会学生有关处理实验室工具安全预防措施，维护和故障排除常见问题的一般指南。可以合并实践演示，动手练习和案例研究以增强学习经验。
通过通路富集分析和中心基因-miRNA 网络揭示多囊卵巢综合征 (PCOS) 中的关键生物标志物和治疗药物
背景：多囊卵巢综合征 (PCOS) 影响着全球育龄妇女，发病率为 5% - 26%。越来越多的证据表明，微小 RNA (miRNA) 在 PCOS 的颗粒细胞 (GC) 病理生理中发挥着重要作用。目的：本研究的目的是通过分析三个不同的微阵列数据集，确定枢纽基因-miRNA 网络中差异表达最显著的 miRNA (DE-miRNA) 及其相应的靶标，并识别新的 DE-miRNA。此外，还使用生物信息学方法进行了功能富集分析。最后，研究了排名前 5 位的枢纽基因与药物之间的相互作用。方法：使用生物信息学方法，分析了基因表达总集 (GEO) 中的三个 GC 谱，即基因表达总集系列 (GSE)-34526、GSE114419 和 GSE137684。使用 multiMiR R 包预测排名靠前的 DE-miRNA 的靶标，并且仅检索具有验证结果的 miRNA。将“DE-miRNA 预测结果”和“现有组织 DE-mRNA”之间共同的基因指定为差异表达基因 (DEG)。对 DEG 实施了基因本体 (GO) 和通路富集分析。为了识别枢纽基因和枢纽 DE-miRNA，使用 Cytoscape 软件构建了蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络和 miRNA-mRNA 相互作用网络。利用药物-基因相互作用数据库 (DGIdb) 数据库来识别排名靠前的枢纽基因与药物之间的相互作用。结果：从 GSE114419 和 GSE34526 微阵列数据集中检索到的前 20 个 DE-miRNA 中，只有 13 个通过 multiMiR 预测方法具有“验证结果”。在研究的 13 个 DE-miRNA 中，只有 5 个，即 hsa-miR-8085 、 hsa-miR-548w 、 hsa-miR-612 、 hsa-miR-1470 和 hsa-miR-644a，与我们研究中的枢纽基因-miRNA 网络中的 10 个枢纽基因表现出相互作用。除 hsa-miR-612 外，其他 4 个 DE-miRNA，包括 hsa-miR-8085 、 hsa-miR-548w 、 hsa-miR-1470 和 hsa-miR-644a ，都是新发现的，之前尚未在 PCOS 发病机制中报道过。此外，GO 和通路富集分析将京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 中的“致病性大肠杆菌感染”和 FunRich 中的“调节 Rac1 活性”确定为主要通路。药物中心基因相互作用网络确定 ACTB 、 JUN 、 PTEN 、 KRAS 和 MAPK1 是使用治疗药物治疗 PCOS 的潜在靶点。结论：本研究结果可能有助于研究人员发现 PCOS 治疗中的新生物标志物和潜在治疗药物靶点。
免疫细胞和多囊卵巢综合征的因果关系：孟德尔随机研究
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种普遍的生殖内分泌和代谢障碍，通常会影响育龄的妇女。它的特征是慢性缺乏和过度雄激素。PCOS的临床症状包括月经不规则，腹部主义，痤疮和多囊卵巢形态。此外，患有PCOS的个体还可能经历代谢状况，例如肥胖，胰岛素抵抗和血脂异常（1）。PCOS的致病机制仍然不清楚；除了卵巢 - 垂体 - 高丘脑基因轴外，PCOS的发病机理还必须考虑卵巢局部细胞因子，免疫学和遗传学。最近的研究强调了炎性免疫机制在PCOS的发生和发育中的重要性。许多研究报告说，慢性低级炎症与PCOS密切相关并与PCOS相互作用（2-4）。多囊卵巢中白细胞增多症的鉴定可能表明多囊卵巢与促炎性状态有关（5，6）。与对照组相比，PCOS患者的IFN-C（TH1产生的细胞因子）的表达显着增加。PCOS患者的颗粒细胞和免疫细胞的调节受损，这可能有助于加速发作（7）。全身和卵巢细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF） - A，白介素（IL）-6和IL-18，可以改变卵巢，破坏卵巢功能的局部微环境，增加雄激素的产生，并增加雄激素的产生，并通过各种机制（2）来抗胰岛素。Wu等。免疫因子，例如血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子B 1，以及卵泡微环境中的炎症，可能在下丘脑 - 上型 - 垂体 - 轴那轴心功能障碍中起作用。PCOS患者的抗核抗体，组蛋白抗体耐药性和DS-DNA抗体水平高于对照组。此外，发现PCOS患者的甲状旁腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体的增加与自身免疫性甲状腺炎的发展有关（8）。发现T淋巴细胞在PCOS的局部病理机制中起着重要作用（9）。t淋巴细胞分泌调节卵巢功能的炎症和免疫调节分子。此外，由于性激素水平破坏，PCOS患者的外周血和卵巢中T细胞亚群的失调（10）。具有升高雄激素的动物模型已与生殖功能障碍有关，包括寡素动物，月经障碍和副作用，这在PCOS中通常观察到（11-15）。雄激素具有免疫调节作用，并且伴有升高的雄激素的存在与免疫功能改变有关，这可能会对生殖功能产生影响（16，17）。 Medawar确定了免疫系统在繁殖中的重要性，随后的研究强调了调节t（Treg）细胞频率在维持正常卵巢功能和月经周期中的显着性（18-20）。 androgens雄激素具有免疫调节作用，并且伴有升高的雄激素的存在与免疫功能改变有关，这可能会对生殖功能产生影响（16，17）。Medawar确定了免疫系统在繁殖中的重要性，随后的研究强调了调节t（Treg）细胞频率在维持正常卵巢功能和月经周期中的显着性（18-20）。androgens
白细胞和2型糖尿病
2型糖尿病（T2D）是一种复杂而多因素的代谢疾病，其特征是抗抑制和胰岛素分泌不足。越来越多的证据表明慢性炎症也参与T2D发病机理[1]。低度慢性炎症是免疫系统激活和循环细胞因子和Chemokines增加的过程，其中脂肪组织似乎是促炎性因子的主要来源[2]。慢性炎症可能通过增加胰岛素释放性，影响胰岛素信号传导和促进β细胞功能障碍来促进T2D的发生[3-5]。多种炎症标记可以反映低度慢性炎症过程，例如白细胞（WBC）及其亚型，肿瘤坏死因子-α和白介素6 [6，7]。在临床实践中常规测量WBC。循环WBC包括颗粒细胞（中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞），淋巴细胞和单核细胞，它们可以通过炎症和胰岛素抵抗与T2D联系。简短地，嗜中性粒细胞，最丰富的WBC亚型，占循环WBC的50-70％是最早迁移到脂肪组织中的免疫细胞之一，表明它们在脂肪组织炎症和胰岛素耐药性中的作用[6,8,9]。淋巴细胞是一种重要的适应性免疫细胞类型，可以浸润到膨胀的脂肪仓库中，尤其是在肥胖个体中，并产生细胞因子和趋化因子和趋化因子，促进慢性炎症，胰岛素抵抗和糖尿病的发育[9，10]。Mendelian随机化（MR）是一种用于因果推断的方法。几项观察性研究报告说，WBC亚型（例如中性粒细胞和淋巴细胞）的升高与T2D风险有关[11-14]。例如，一个元分析，包括20个观察性研究，表明，与底部三位一体相比，最高质量的嗜中性粒细胞和淋巴细胞计数增加了T2D的风险[相对比：1.58（95％CI：1.09-2.29：1.09-2.29）vs. 1.06（1.02-1.56），分别是[12-1.56）。但是，由于发现可能受到混杂因素的影响，因此无法确定两个属性之间的因果关系。此外，在观察性研究中不能排除反向因果关系。例如，高血糖可能会增强骨髓中的髓鞘，从而导致WBC水平升高，例如中性粒细胞和单核细胞[15，16]。它涉及使用遗传变异（单核苷酸多态性，SNP）可靠地与暴露作为仪器变量（IVS）可靠地相关联，以估计暴露（例如嗜中性粒细胞计数）对性状或疾病（例如T2D）的因果关系（例如嗜中性粒细胞计数）。鉴于遗传变异的随机遗传和不可修改的性质，MR分析可以帮助减少混杂因素或反向因果关系引起的偏见。据我们所知，只有三项研究探讨了WBC和葡萄糖代谢之间的因果关系。 borne´等人使用R262W多态性（RS3184504）作为仪器变量（IV）来确定总WBC对禁食葡萄糖（FG），糖基化血红蛋白A1C（HBA1C）（HBA1C）和糖尿病的因果关系，并使用单糖类分析[14]。 ASTLE等。 Li等人的另一项MR研究。据我们所知，只有三项研究探讨了WBC和葡萄糖代谢之间的因果关系。borne´等人使用R262W多态性（RS3184504）作为仪器变量（IV）来确定总WBC对禁食葡萄糖（FG），糖基化血红蛋白A1C（HBA1C）（HBA1C）和糖尿病的因果关系，并使用单糖类分析[14]。ASTLE等。 Li等人的另一项MR研究。ASTLE等。Li等人的另一项MR研究。探讨了相关13血细胞性状（包括血小板指数，红细胞指数和白细胞指数）对多种复杂疾病的因果关系，其中一种是T2D [17]。使用单变量MR分析