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建立了MMRF的最全面的骨髓瘤图景，该图案已投资于几项大规模观察研究，以记录骨髓瘤的疾病生物学。MMRF COMMPASS SM研究为研究人员提供了高度详细的基因组和临床结果，从诊断开始就从1,100多名患者那里提供了数据。我们的免疫地图集表征了同一通信患者的免疫微环境，以帮助我们了解患者的免疫系统如何驱动治疗的反应和抵抗力。MMRFCurecloud®是另一项观察性研究，该研究汇总了电子健康记录，患者报告的结果数据以及来自1,000多名患者的基因组信息。，尽管在Commpass，Immune Atlas和Curecloud中，在数百名患者中，在学术中心的典型研究样本量可能被认为很大，但MMRF收集了来自2,100多名患者的数据。
放射性核素刺激动态疗法正交靶向破骨细胞和骨髓瘤细胞诱导多维细胞死亡途径
原理：多发性骨髓瘤 (MM) 是一种骨髓浆细胞多灶性恶性肿瘤，其特征是缓解和复发的恶性循环，最终导致死亡。由于骨微环境 (BME) 和 MM 细胞 (MMC) 之间复杂的相互作用，该疾病大多无法治愈。在骨病的“恶性循环”中，MMC 对破骨细胞 (OC) 的异常激活会导致严重的骨溶解、促进免疫逃避并刺激 MMC 的生长。破坏这些癌症-基质相互作用将增强治疗反应。方法：为了打破这种循环，我们将载有非治疗剂量光敏剂二茂钛 (TC) 的纳米胶束 (NM) 正交靶向表达 VLA-4 (α 4β1、CD49d/CD29) 的 MMC (MM1.S) 和表达 α vβ3 (CD51/CD61) 的 OC。同时，全身施用非致死剂量的放射性药物 18 F-氟脱氧葡萄糖 ([ 18 F]FDG) 与 TC (放射性核素刺激疗法，RaST) 相互作用产生细胞毒性活性氧 (ROS)。在 MM1.S 细胞系以及异种移植和同种移植 MM 动物模型中表征了 RaST 的体外和体内作用。结果：我们的数据显示，RaST 诱导细胞脂质的非酶氢过氧化，最终导致线粒体功能障碍、DNA 碎片化和 MMC 的 caspase 依赖性凋亡，使用 VLA-4 亲和 TC-NMs。RaST 上调了 BAX、Bcl-2 和 p53 的表达，突出了通过 BAK 非依赖性途径诱导细胞凋亡。多铜氧化酶 F5 表达的增强（可抑制脂质氢过氧化和 Fenton 反应）不足以克服 RaST 诱导的不可逆功能扰乱 α,β-醛积累增加，这些醛会对 DNA 和蛋白质造成严重且持久的损害。在体内，VLA-4-TC-NM 或 α vβ3-TC-NMs RaST 均对免疫功能低下但免疫功能不正常的 MM 携带小鼠模型产生严重治疗效果。VLA-4-TC-NM 和 α vβ3-TC-NMs 联合治疗可协同抑制骨溶解、减轻肿瘤负担并防止两种 MM 体内模型中的快速复发。结论：通过同时靶向 MM 和骨细胞，联合 RaST 通过对骨癌恶性循环的多管齐下的作用抑制 MM 疾病进展。我们的工作没有采用标准的多药疗法，而是揭示了一种独特的光物理治疗模式，即使用无毒剂量的单一光敏药物正交地作用于癌症和骨细胞，然后通过放射性核素刺激产生 ROS 来抑制肿瘤进展并最大限度地减少免疫功能正常的小鼠和免疫功能低下的人类 MM 模型中的骨溶解。
多发性骨髓瘤研究进展
我们称之为多发性骨髓瘤，而不是浆细胞癌。所以，你可以在这张幻灯片上看到这些细胞。多发性骨髓瘤的定义，如果你看右下角，旧的定义是 CRAB、高钙、肾功能不全、贫血和骨损伤。大约七年或八年前，该定义被扩大到多发性骨髓瘤的定义中，包括那些骨髓浆细胞至少占 60% 或免疫球蛋白游离轻链大于 100 的患者，磁共振成像 (MRI) 发现一个以上的局灶性病变。因为你可能知道也可能不知道，在多发性骨髓瘤之前有一个或两个癌前状态。一个称为意义不明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)，大多数患有这种疾病的人不会发展为骨髓瘤，但他们的血液中循环着相同的蛋白质；然后是冒烟型骨髓瘤。因此，这些定义有助于区分癌前病变和我们想要治疗的病变。
多发性骨髓瘤双特异性抗体常见问题解答
多发性骨髓瘤双特异性抗体常见问题 2024 年 2 月 26 日 文字记录 Mary DeRome (MMRF)：欢迎大家，感谢您参加今天关于多发性骨髓瘤双特异性抗体治疗常见问题的会议。我是多发性骨髓瘤研究基金会 (MMRF) 医学传播和教育高级总监 Mary DeRome。今天，我与田纳西州纳什维尔田纳西肿瘤学的医学博士 Jesus Berdeja 和佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心的医学博士 Melissa Alsina 一起参加。患者和护理人员对双特异性抗体疗法及其在多发性骨髓瘤各个阶段中不断扩大的作用有很多疑问。因此，让我们尝试回答我们在最近关于双特异性抗体的网络研讨会上收到的一些问题。让我们首先回顾一下什么是双特异性抗体疗法，然后开始讨论。Berdeja 博士，您能否大致解释一下双特异性抗体疗法的工作原理，以及哪些治疗方法已被批准用于治疗多发性骨髓瘤以及它们用于治疗的哪个阶段？Jesus Berdeja，医学博士：这显然是一个非常好的问题。因此，双特异性抗体是具有 2 个靶标的单克隆抗体，与抗体 daratumumab (Darzalex) 或 isatuximab (Sarclisa) 不同，它们是只有 1 个靶标的单克隆抗体。通常靶标是骨髓瘤细胞，然后抗体会向免疫系统发出信号，杀死骨髓瘤细胞。另一方面，双特异性抗体有 2 个靶标。一个靶标结合骨髓瘤细胞，另一个靶标结合 T 细胞。通过这样做，它会激活 T 细胞，这几乎就像套住 T 细胞来杀死骨髓瘤细胞一样。你基本上是在强迫或将 T 细胞重定向到骨髓瘤细胞。这些疗法实际上相当不错，目前有 3 种在美国获得 FDA 批准 - 2 种针对 BCMA，1 种针对 GPRC5D。针对 BCMA 的双特异性抗体都有相同的适应症，即 4 种先前的治疗方法，并且有先前的蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米 (Velcade) 型药物；先前的免疫调节药物 (IMiD)；来那度胺 (Revlimid) 型药物；以及先前的抗 CD38 抗体，如 Darzalex。Teclistamab (Tecvayli) 和 elranatamab (Elrexfio) 是针对 BCMA 的双特异性抗体，而 talquetamab (Talvey) 是针对 GPRC5D 的双特异性抗体。Mary DeRome (MMRF)：所以，这些是目前的“大”双特异性抗体。而且，我认为我们可能即将在不久的将来获得另外几个批准。我们稍后会详细讨论这一点。Alsina 博士，您能否概述一下双特异性抗体疗法的给药方式以及患者开始接受此类疗法时可以期待什么？给药频率是多少，患者应该接受这种疗法多长时间？
多发性骨髓瘤的下一代疗法
最近的治疗进展显著改善了多发性骨髓瘤 (MM) 患者的预后。成功的标准疗法的基础是 Ikaros 降解剂、糖皮质激素和蛋白酶体抑制剂的组合，它们通过直接或间接靶向增强子结合转录因子和控制 MM 依赖性基因表达的辅激活因子来干扰骨髓瘤特异性超增强子的完整性。T 细胞接合剂和嵌合抗原受体 T 细胞将患者自身的 T 细胞重定向到确定的肿瘤抗原上以杀死 MM 细胞。即使在终末期患者中，它们也能诱导完全缓解。不幸的是，对常规疗法和免疫疗法的反应都不持久，肿瘤异质性、抗原丢失和 T 细胞适应性不足导致治疗耐药性和复发。目前正在开发针对骨髓瘤特异性弱点的新方法，以及设计多模态免疫学方法（包括 T 细胞及其他方法），这些方法可同时识别多个表位以防止抗原逃逸和肿瘤复发。
标题：Immagine-3：第3阶段，随机研究，以比较Anitocabtagene Autoleucel（Anito-Cel）的功效和安全性与
其他关键的纳入标准是东部合作肿瘤组绩效评分0-1，在最后一个方案的最后剂量发生后的12个月内记录了进行性疾病的证据，并且根据2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，可测量的疾病。关键排除标准包括
高风险的非分泌多发性骨髓瘤，对基于达拉图单抗的化学疗法的反应差
多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。它代表血液系统恶性肿瘤的17％，估计五年生存率为61％[1]。病例通常在65至74岁之间诊断[2]。多发性骨髓瘤细胞浸润到器官系统或器官中异常蛋白质沉积后，多发性骨髓瘤的症状出现。从经典上讲，症状被描述为高钙血症，肾功能障碍，贫血和骨痛（CRAB）。多发性骨髓瘤患者的血清和尿液蛋白电泳中有M蛋白峰值，代表骨髓瘤细胞异常增加的蛋白质分泌。但是，在非分泌多发性骨髓瘤（NSMM）中，看不到经典的尖峰，从而使诊断更加困难。NSMM约占所有骨髓瘤病例的3％。在骨髓研究中，血浆细胞升高证实了多发性骨髓瘤。治疗是诱导化疗，有或没有自体干细胞移植，然后进行维持化疗。该案例强调了在对标准治疗方案反应不佳的情况下，NSMM诊断和管理的挑战。
寻找多发性骨髓瘤的治疗
多发性骨髓瘤（MM）通常被认为是一种疾病，尽管持续的改善和新型治疗方法的惊人发展，最新的是双特异性抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞。某些患者可能仍会长期缓解15年以上（尽管这种情况很少），并且可能认为这些患者治愈了。一种选择具有这种长期缓解潜力的选择是同种异体干细胞移植（Allo-SCT）。其免疫学效应和对骨髓瘤细胞的同种异体T细胞反应是一个关键事件，在自体环境中，在其他引起了很多关注的T细胞指导的治疗剂中也很难使用。尽管如此，许多治疗骨髓瘤的医生认为由于免疫抑制而认为异常SCT过于毒性，承担了随后感染的风险和移植物与主机病（GVHD）的危害，所有这些疾病都导致潜在的高遗传死亡率（NRM）。鉴于此，Allo-SCT并未在MM患者中进行常规进行。的确，对骨髓性调节的早期研究表明，NRM高40-60％，近年来降至10-15％。1-4仅使用Allo-SCT，一种改进的SEP ARATE毒性方法似乎是一种串联移植方法。这首先使用自体SCT（Auto-SCT）的骨髓性高剂量化学疗法，以进行深度骨髓瘤的任务诱导，然后与Allo-SCT进行降低的强度调节，以引入移植物SUS-Myeloma（GVM）效应。这导致NRM较低。4此外，这种方法可能不一定会损害患者的生活质量（QOL），而不是在长期缓解中改善QOL。At our center, we had indeed assessed this in 109 consecutive allo-SCT MM patients using the Revised-Myeloma Comorbidity In dex (R-MCI; www.myelomacomorbidityindex.org) with a dynamic assessment of the five individual R-MCI comor bidity factors of organ function (lung, renal and general constitution [Karnofsky performance status, KPS]), age and frailty.2我们在Allo-SCT中反复比较了R-MCI
2022; 18(6): 2235-2248. doi: 10.7150/ijbs.64943 研究论文 ALKBH5 通过诱导 m6A 去甲基化促进多发性骨髓瘤致瘤性
N6-甲基腺苷 (m 6 A) 是高等真核生物中最常见的 RNA 修饰。ALKBH5 是一种影响 RNA 输出和代谢的 RNA 去甲基化酶，其异常表达与肿瘤的产生有关。在本研究中，我们发现 ALKBH5 在从多发性骨髓瘤 (MM) 患者中分离的原代 CD138 + 浆细胞和 MM 细胞系中均高表达。ALKBH5 下调可抑制骨髓瘤细胞增殖、新生血管形成、侵袭和迁移能力，并在体内和体外促进细胞凋亡。MeRIP-seq 确定 SAV1 基因是 ALKBH5 的主要靶基因。在 MM 细胞中抑制 ALKBH5 会增加 SAV1 m 6 A 水平，降低 SAV1 mRNA 的稳定性和表达，抑制干细胞相关的 HIPPO 通路信号传导并最终激活下游效应物 YAP，发挥抗骨髓瘤作用。此外，在 ALKBH5 缺乏的细胞中，MM 干细胞表型受到抑制，多能性因子 NANOG、SOX2 和 OCT4 的表达也下降。总之，我们的结果表明 ALKBH5 在 MM 中充当致癌基因，可能成为有吸引力的潜在生物标志物和治疗靶点。