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使用 PD-1 或 PD-L1 抗体的免疫检查点阻断 (ICB) 已被批准用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，只有少数患者有反应，持续缓解的情况很少见。化疗和抗血管生成药物均可提高 ICB 在小鼠肿瘤模型和癌症患者中的疗效。在这里，我们使用了 Kras G12D/+ ；p53 −/− NSCLC 的基因工程小鼠模型，包括具有更高突变负担的错配修复缺陷变体 (Kras G12D/+ ；p53 −/− ；Msh2 −/− )，并使用纵向成像来研究肿瘤对 ICB、抗血管生成疗法和化疗联合治疗的反应和耐药性。抗血管生成阻断血管内皮生长因子 A 和血管生成素 2 可显著减缓肺癌本土肿瘤的进展，但与其他类型的癌症的研究结果相反，添加 PD-1 或 PD-L1 抗体并无益处，甚至会加速部分肿瘤的进展。我们发现抗血管生成治疗可促进 PD-1 + 调节性 T 细胞 (T regs ) 浸润肿瘤，而 PD-1 抗体对 T regs 的靶向作用比 CD8 + T 细胞更有效。依赖集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 的单核细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和对顺铂敏感的肺泡来源的 TAM 均有助于建立富含转化生长因子 的肿瘤微环境，从而支持 PD-1 + T regs 。采用 CSF1R 抑制剂和顺铂联合的双 TAM 靶向治疗可减弱 T 调节细胞，将 PD-1 抗体重定向至 CD8 + T 细胞，并提高抗血管生成免疫疗法的疗效，从而实现大多数肿瘤的消退。
2025; 15（7）：3143-3158。 doi：10.7150/thno.104722研究论文同种异体非蛋白质生成氨基酸BMAA疫苗破坏了免疫TOR
免疫疗法的基本问题是大多数类型的肿瘤中缺乏肿瘤特异性抗原，从而导致免疫耐受性。对于大约85％的微卫星稳定患者（MSS）结直肠癌（CRC），缺乏肿瘤新抗原会导致免疫疗法功效不佳。我们先前的研究表明，非蛋白酶脯氨酸（PRO）类似物氮氮杂氨酸-2-羧酸（AZE）的掺杂可能会产生突变的蛋白质，从而显着增强肿瘤细胞抗原性和抗肿瘤免疫反应。方法：为了激活更特异性的抗肿瘤免疫反应，副作用较少，我们利用了非蛋白质生成丝氨酸（SER）类似物β-N-甲基氨基氨基 - L-丙氨酸（BMAA），可以通过适当的速率将其用作Seryl TRNA合成酶将其掺入蛋白质中。BMAA掺入的新抗原，并在鼠CRC模型中选择了具有高抗原性的癌细胞富集肽，以制备基于BMAA的自组装纳米颗粒（SAN）。单细胞测序，以分析由SAN疫苗接种诱导的免疫反应，并结合Toll样受体7激动剂（TLRA）辅助和BMAA治疗。结果：San-TlrA接种BMAA治疗诱导了抗肿瘤免疫微环境。这种组合刺激了特定CD8 + T细胞的产生和靶向BMAA的IgG衰老的Neopitopes，最终促进了CRC鼠模型中的免疫激活，抑制肿瘤和延长生存率。这种方法为CRC免疫疗法提供了新的途径。此外，BMAA与SAN疫苗相结合，显着增强了免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体的功效。结论：我们的发现提供了一种有前途的策略，用于使用BMAA人为地引入新抗原，这可以破坏免疫耐受性而不会破坏全身免疫平衡。
SARS-COV-2中的突变导致峰值蛋白质的抗原变异：疫苗发育的挑战 双向孟德尔随机研究 世界第一阶段I临床试验crispr-cas9 pd-1 ...
目的是严重的急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-COV-2）病毒的传播是空前的，在3个月内扩散到180多个Coun的尝试，严重程度可变。归因于这种变异的主要原因之一是遗传突变。因此，我们旨在预测全球可提供的SARS-COV-2基因组的峰值蛋白突变，并分析其对抗原性的影响。材料和方法几个研究小组生成了全基因组测序数据，这些数据可在公共存储库中获得。从1,325个完整的基因组中提取了1,604种尖峰蛋白和NCBI中的SARS-COV-2的279个部分尖峰编码序列，直到2020年5月1日，在2020年5月1日提供，并经过多个序列一致性，以发现与报告的单核Otiide多晶型（SNEPS）相对应的突变。此外，推断出的预测突变的抗原性，并且表位叠加在尖峰蛋白的结构上。结果序列分析导致高SNP频率。显示出高抗原性的预测表位中的显着变化是受体结合结构域（RBD）中的A348V，V367F和A419S。在表现低抗原性的RBD中观察到的其他突变为T323i，A344S，R408I，G476S，V483A，H519Q，A520S，A522S和K529E。RBD T323I，A344S，V367F，A419S，A522S和K529E是这项研究中首次报道的新型突变。此外，在Heptad重复域中观察到A930V和D936Y突变，并在Heptad重复域2中指出了一个突变D1168H。结论S蛋白是疫苗发育的主要靶标，但是在全球所有可用的基因组中，S蛋白的抗原表位中预测了几种突变。在短时间内各种突变的出现可能会导致蛋白质结构的构象变化，这表明开发通用疫苗可能是一项具有挑战性的任务。
脂肽的结构影响其体外抗 SARS-CoV-2 的抗病毒活性和作用方式
摘要 微生物脂肽由非核糖体肽合成酶合成，由疏水脂肪酸链和亲水肽部分组成。这些结构多样的两亲分子可以与生物膜相互作用并具有各种生物活性，包括抗病毒特性。本研究旨在评估 15 种不同脂肽对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的细胞毒性和抗病毒活性，以了解它们的构效关系。非离子脂肽的细胞毒性通常比带电脂肽更强，阳离子脂肽的细胞毒性低于阴离子和非离子变体。在 100 µg/mL 时，六种脂肽将受感染的 Vero E6 细胞中的 SARS-CoV-2 RNA 降低至无法检测到的水平，而另外六种脂肽实现了 2.5 至 4.1 个对数的减少，三种没有显着影响。表面活性素、白线诱导因子 (WLIP)、芬尤金和卡泊芬净成为最有前途的抗 SARS-CoV-2 药物。详细分析显示，这四种脂肽影响了病毒生命周期的各个阶段，包括病毒包膜。表面活性素和 WLIP 显著降低了复制试验中的病毒 RNA 水平，与中和血清相当。表面活性素独特地抑制了病毒出芽，而芬尤金影响了感染前细胞治疗后的病毒结合。与其他药物相比，卡泊芬净的抗病毒作用较低。确定了影响脂肽细胞毒性和抗病毒活性的关键结构特征。含有大量氨基酸的脂肽，尤其是带电（优先为阴离子）氨基酸，表现出强大的抗 SARS-CoV-2 活性。这项研究为设计具有低细胞毒性和高抗病毒功效的新型脂肽铺平了道路，可能带来有效的治疗方法。
结直肠癌中的表皮生长因子受体靶向治疗：抗体和患者来源的类器官作为研究治疗耐药性的智能模型
摘要：结直肠癌 (CRC) 是全球第二大癌症相关死亡原因。因此，对新治疗策略的需求仍然是一个挑战。手术和化疗是一线干预措施；然而，转移性 CRC (mCRC) 患者的预后仍然不可接受。通过抗 EGFR 抗体西妥昔单抗或特定酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 通路是靶向治疗的重要一步。西妥昔单抗是一种鼠-人嵌合单克隆抗体 (mAb)，可与 EGFR 的细胞外结构域结合，从而削弱 EGFR 介导的信号传导并减少细胞增殖。TKI 可以在信号级联的不同步骤中影响 EGFR 生化通路。除了西妥昔单抗外，还开发了其他抗 EGFR mAb，例如帕尼单抗。这两种抗体均已获批用于单独或与化疗联合治疗 KRAS-NRAS 野生型 mCRC。由于这些抗体的免疫球蛋白同种型不同，它们在激活宿主免疫系统对抗 CRC 方面表现出很大的差异。尽管抗 EGFR 抗体是有效的，但耐药性发生的频率很高。耐药性肿瘤细胞群可能在治疗前就已经存在，也可能后来通过生化适应或 EGFR 通路中的新基因组突变而发展。人们已经做出了许多努力来提高抗 EGFR mAb 的疗效或寻找能够阻断下游 EGFR 信号级联分子的新药物。事实上，我们研究了分析抗 EGFR 抗体-药物偶联物 (ADC) 的重要性，这种偶联物是为了克服耐药性和/或刺激肿瘤宿主对 CRC 生长的免疫力而开发的。此外，患者来源的 CRC 类器官培养物代表了一种有用且可行的体外模型，可用于研究肿瘤行为和治疗反应。类器官可以反映原发组织中发现的肿瘤遗传异质性，是个性化医疗的独特工具。因此，CRC 衍生的类器官培养物是研究肿瘤微环境和抗 EGFR 药物临床前检测的智能模型。
高可靠性应用中的细间距铜柱倒装芯片
摘要 — 为满足对小型天线、更高性能和更低成本的需求，大多数下一代架构都要求更高的集成电路 (IC) 芯片集成度。与传统封装配置相比，2.5D 和 3D 等先进芯片封装技术提供了更高的芯片兼容性和更低的功耗。鉴于这些优势，采用先进封装是不可避免的。在先进封装中，铜柱互连是一项关键的支持技术，也是下一个合乎逻辑的步骤。该技术提供了多种优势，包括提高抗电迁移能力、提高电导率和热导率、简化凸块下金属化 (UBM) 和提高输入/输出 (I/O) 密度。铜柱允许的细间距有助于该技术取代焊料凸块技术，后者的最小间距约为 40 微米。更细的间距允许更高的 I/O 数量，从而提高性能。在本研究中，成功展示了在高密度中介层上超薄单片微波集成电路 (MMIC) 氮化镓 (GaN) 细间距铜柱倒装芯片组件的组装。使用 150 毫米间距铜柱倒装芯片，评估了有机印刷电路板 (PCB) 和硅中介层的组装工艺，并评估了化学镀镍浸金 (ENIG) 和共晶锡铅焊盘表面处理。对于 2D/2.5D/3D 组装工艺开发，使用了标准的内部拾取和放置工具，然后进行大规模焊料回流，最后进行底部填充以进行可靠性测试。互连稳健性由芯片拉力强度、助焊剂冲压调查和横截面决定。完成了 GaN 铜柱倒装芯片 2D 组装的完整可靠性和鉴定测试数据，包括 700 次温度循环和无偏高加速温度/湿度应力测试 (UHAST)。将铜柱技术添加到 GaN MMIC 芯片中，将 GaN Cu 柱技术集成到 2.5D/3D 封装技术中，并在中介层级评估 GaN Cu 柱互连可靠性都是这项工作的独特之处。
PD- L1/TLR7双靶向纳米抗体
摘要 背景 多种肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法不敏感。Toll 样受体 (TLR) 建立了先天免疫和适应性免疫之间的联系，可以帮助 T 细胞活化并作为联合用药增强 ICB 疗法的有希望的靶点。在此，我们旨在通过开发 PD-L1/TLR7 双靶向纳米抗体-药物偶联物 (NDC) 来提高抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 疗法的疗效，此偶联物基于我们开发的 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂。方法 通过噬菌体展示筛选获得 PD-L1 纳米抗体，并通过 T 细胞活化生物测定、体内成像和定量生物分布研究进行鉴定。在不同的先天细胞模型中评估了 TLR7 激动剂的免疫激活和 PD-L1 诱导。我们通过化学偶联 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂构建了 PD-L1/TLR7 双靶向 NDC。通过几种鼠或人源化实体瘤模型评估抗肿瘤作用。结合免疫表型、免疫细胞耗竭、肿瘤再攻击、RNA测序和PD-L1缺陷模型来确定NDCs功能的机制。根据PD-L1水平的多器官变化评估NDCs体内行为的动态。结果筛选出的PD-L1纳米抗体具有肿瘤靶向和减轻T细胞免疫抑制的特征。TLR7激动剂诱导广泛的先天免疫反应和抗原呈递细胞（APC）的肿瘤内PD-L1表达，其抗肿瘤作用依赖于肿瘤内递送。TLR7激动剂和PD-L1纳米抗体的组合激活了先天和适应性免疫并上调PD-L1相关的信号通路。 TLR7激动剂与PD-L1纳米抗体偶联形成双靶点NDC，在热肿瘤、冷肿瘤、早期及晚期肿瘤模型中发挥协同抗肿瘤作用，且安全性良好，重塑肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫记忆，CD8+T细胞和自然杀伤细胞是NDC发挥功能的主要效应细胞。
低温加热银介导的 MoS2 剥离
进入门槛低。虽然经典的基于胶带的剥离方法易于学习，但在扩展方面受到严重限制。[1,2] 理想情况下，不仅应保持起始晶体的高质量，而且其横向尺寸也应反映在剥离产率中。在这里，金介导的剥离开始大放异彩，[3–8] 其中干净光滑的金表面提供了必要的相互作用，以剥离整个层状材料阵列。[4,5] 所得单层区域主要受母晶区域限制，接近 1 的剥离产率，从而允许大规模单层作用。[3,9–11] 这种相互作用本质上是非共价的，并且高度依赖于金表面的状况，即使是轻微的污染也会降低剥离产率。 [5] 最近，界面应变被认为是金介导剥离成功的另一个关键因素，通过破坏层间堆叠促进单层剥离。[12,13] 如前所述，将金的成功剥离扩展到其他贵金属被证明是困难的。[12] 以 MoS 2 为例，按照纯结合能论证，其他几种贵金属应该能够实现类似的性能。然而，金仍然无人能及，与下一个最佳竞争对手银相差两个数量级。[12] 其他金属（如铂、钯和铜）的表现甚至更差。[12] 这些金属性能不佳的原因是缺乏抗氧化性和金属贵重性降低。[12] 然而，银的表现优于铂和钯，使其成为所述趋势的异常值。这一例外是由于晶格失配导致 MoS 2 /Ag 界面处应变过大。不过，较大的应变分散暗示了应变不均匀，这是由于银界面的氧化造成的。很明显，成功的金属介导剥离的两个关键因素是均匀施加在界面上的大界面应变和无氧化物金属表面的清洁度。[5,12] 平衡这两个因素是高单层剥离产量的关键，迄今为止这对银来说很难做到。金通过高抗氧化性和在剥离前精心准备新鲜表面来实现这一点。获得适合此任务的金属表面的一种方法是模板剥离。[14,15] 使用热蒸发在光滑的模板（例如抛光硅晶片）上覆盖一层薄薄的金属层（≈ 200 纳米）。该膜可以通过
低温加热银介导的 MoS 2 剥离
进入门槛低。虽然经典的基于胶带的剥离方法易于学习，但在扩展方面受到严重限制。[1,2] 理想情况下，不仅应保持起始晶体的高质量，而且其横向尺寸也应反映在剥离产率中。在这里，金介导的剥离开始大放异彩，[3–8] 其中干净光滑的金表面提供了必要的相互作用，以剥离整个层状材料阵列。[4,5] 所得单层区域主要受母晶区域限制，接近 1 的剥离产率，从而允许大规模单层作用。[3,9–11] 这种相互作用本质上是非共价的，并且高度依赖于金表面的状况，即使是轻微的污染也会降低剥离产率。 [5] 最近，界面应变被认为是金介导剥离成功的另一个关键因素，通过破坏层间堆叠促进单层剥离。[12,13] 如前所述，将金的成功剥离扩展到其他贵金属被证明是困难的。[12] 以 MoS 2 为例，按照纯结合能论证，其他几种贵金属应该能够实现类似的性能。然而，金仍然无人能及，与下一个最佳竞争对手银相差两个数量级。[12] 其他金属（如铂、钯和铜）的表现甚至更差。[12] 这些金属性能不佳的原因是缺乏抗氧化性和金属贵重性降低。[12] 然而，银的表现优于铂和钯，使其成为所述趋势的异常值。这一例外是由于晶格失配导致 MoS 2 /Ag 界面处应变过大。不过，较大的应变分散暗示了应变不均匀，这是由于银界面的氧化造成的。很明显，成功的金属介导剥离的两个关键因素是均匀施加在界面上的大界面应变和无氧化物金属表面的清洁度。[5,12] 平衡这两个因素是高单层剥离产量的关键，迄今为止这对银来说很难做到。金通过高抗氧化性和在剥离前精心准备新鲜表面来实现这一点。获得适合此任务的金属表面的一种方法是模板剥离。[14,15] 使用热蒸发在光滑的模板（例如抛光硅晶片）上覆盖一层薄薄的金属层（≈ 200 纳米）。该膜可以通过
新闻稿 使修改最强大动物——缓步动物的基因组成为可能
国枝武一 副教授 近藤小之（研究时）：特任研究员 现：千叶工业大学先进工程学院生命科学系助理教授 田中章宏（研究时）：博士生 现：日本学术振兴会遗传学研究所研究员 论文信息 期刊名称：PLOS Genetics 标题：使用 DIPA-CRISPR 在极端耐受性孤雌生殖缓步动物中单步生成纯合敲除/敲入个体 作者：近藤小之、田中章宏、国枝武一*（*：通讯作者） DOI：10.1371/journal.pgen.1011298 URL：https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1011298 研究资助本研究获得以下项目的资助：“缓步动物特异非结构域蛋白的发现与功能分析（项目编号：21H05279）”、“耐受极端环境的缓步动物抗性机制的动力学与新分子原理阐明（项目编号：20K20580）”、“高抗辐射缓步动物保护与修复新机制阐明（项目编号：20H04332）”。 名词解释（注1） 缓步动物 一种缓步动物，学名是 Ramazzottius varieornatus。从北海道札幌市的一座桥上分离出的单个个体衍生的遗传同质种群（YOKOZUNA-1谱系）已在实验室中进行了连续繁殖，并且由于其基因组已被破译，它被用于缓步动物的分子生物学研究。它们通过孤雌生殖进行繁殖，雌性单独产卵而不交配。它们具有一种特殊的耐干燥性，称为“干燥切开术”，这使它们能够承受几乎完全脱水，并且在这种状态下，它们能够抵抗各种极端压力。 （注2）目标基因：该技术允许研究人员只修改他们想要研究的特定基因。本研究以参与细胞内物质运输的蛋白质（转运蛋白）和海藻糖合成酶基因为靶基因，进行基因组改造。 （注3）敲除个体、敲入个体 通过人为地向目标基因中引入突变来破坏该基因功能的个体称为敲除个体。另一方面，研究人员设计的 DNA 序列被整合到基因组的目标位置的个体被称为敲入个体。