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将TMTPRO试剂扩展到32-PLEX，用于Orbitrap平台上的高通量定量蛋白质组学
Thermo Scientific™TMTPRO试剂使研究人员能够在单个LC-MS/MS实验中同时识别和量化许多样品中的蛋白质和肽。当前的TMTPRO同质质量标签结合了13 C＆15 N稳定的同位素，以通过高分辨率MS/MS分析并行对多达18个样品进行定量分析。为了进一步提高多路复用能力，我们开发了17种同位素的同型同位同位素集，该集合在记者组上包含一个2 h同位素，以产生不同的记者离子质量，与3 MDA的现有集合不同。与传统的试剂集合结合使用，氘化试剂可以对Thermo Scientific™Orbitrap平台上多达35个样品进行多重定量分析。在这里，我们表征了新型的TMTPRO变体，并评估了它们的32个PLEX定量的性能。
通过结合机器学习和超高通量筛选
优化酶在新型化学环境中起作用是合成生物学的核心目标，但通常会因崎,、膨胀的蛋白质搜索空间和昂贵的实验而阻碍优化。在这项工作中，我们提出了电信，这是一种将进化和实验数据融合到设计多种蛋白质变体文库的ML框架，并采用它来改善核酸酶酶的催化活性，从而降解在慢性伤口上积累的生物膜。在使用触觉和标准定向进化（DE）方法的多轮高通量实验（并行）之后，我们发现我们的方法发现，与DE相比，最高表现的酶变体明显更好，在发现多样化的高级活动性变体方面具有更好的命中率，甚至无法使用高强度的初始实验数据来设计高度，甚至能够设计出高度的初始实验数据。我们发布了一个55K核酸酶变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一，以推动ML引导设计的进一步进展。
术中应用和早期经验，具有新型的高分辨率，高通道计数薄膜电极的
结果 - 分析中包括89例患者，这些患者接受了切除肿瘤（n = 58）或癫痫组织（n = 31）的患者。这些案件占94个网格； 58 PEDOT：PSS网格和36个PTNRGRIDS。有86个功能性，并成功用于从82例患者那里获得皮质记录。平均皮质网格记录持续时间为15.3±1.15分钟。在实验任务（n = 52，58.4％）中获得了大多数患者的记录，涉及语言和感觉运动测试范例，或在静止状态下被动地获得（n = 32，38.1％）。没有与网格放置有关的术中不良事件。然而，有一些与术前绝育（n = 7）和不当处理（n = 1）造成的PTNRGRID功能障碍（n = 8）有关的损害；没有进行术中记录。蒸发过氧化物（V-PRO）灭菌是PTNRGRIDS最佳的灭菌方法，与基于蒸汽的灭菌技术相比，可用通道的数量明显高得多（905.0 [650.8-935.5] vs. 356.0 vs.356.0 [18.0-0-597.8.8]，p = 0.0031，p = 0.0031。
MSA：可伸缩的DNA甲基化筛选贝德奇，用于高通量性状性状关联研究
通过实现遍及表观基因组的性状关联的发现，无花果DNA甲基化beadchip显着促进了种群规模的表观遗传学研究。在这里，我们设计，描述和实验验证了该技术的新迭代，即甲基化筛选阵列（MSA），以关注人类性状筛查和发现。此阵列利用了先前基于Infinium平台的整个表观基因组协会研究（EWAS）的大量数据。它结合了最新的单细胞和细胞类型 - 整个基因组甲基谱的知识。MSA经过设计，以实现超高样品吞吐量中表观遗传学特征关联的可扩展筛选。我们的设计涵盖了各种人类性状关联，包括具有遗传，细胞，环境和人口统计学变量以及人类疾病（例如遗传，神经退行性，心血管，感染性和免疫疾病）的人类疾病。我们全面评估了该阵列的可重复性，准确性和能力，用于细胞型反卷积和支持5-羟基甲基化分析。我们使用此平台的第一个图集数据发现了与人类表型相关的DNA修饰变化和遗传变异的复杂染色质和组织环境。
多路复用时分辨荧光共振能量转移超高通量筛选测定法，用于靶向SMAD4 – SMAD3 – DNA复合物
转化的生长因子-BETA（TGFβ）信号通路在建立免疫抑制性肿瘤微环境中起着至关重要的作用，使抗TGFβ剂成为癌症免疫疗法的重要领域。然而，针对上游细胞因子和受体的当前抗TGFβ药物的临床翻译仍然具有挑战性。因此，小分子抑制剂的发展特异性靶向TGFβ途径的下游主调节器SMAD4，将采取一种替代方法，具有明显的抗TGFβ信号传导的替代方法。在这项研究中，我们介绍了在超高通量筛选（UHTS）1536孔板格式中基于细胞裂解物的多路复用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）测定。该测定法可以同时监测SMAD4和SMAD3之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用，以及SMADS及其共识DNA结合基序之间的蛋白质-DNA相互作用。多路复用的TR-FRET分析表现出高灵敏度，从而使单氨基酸分辨率下的Smad4-Smad3-DNA复合物进行了动态分析。此外，多路复用的UHTS分析证明了筛选小分子抑制剂的鲁棒性。通过对FDA批准的生物活性化合物库进行试验筛选，我们将gambogic Acid和Gambogenic Acodic鉴定为潜在的HIT化合物。这些概念验证的发现强调了我们优化的多重TR-FRET平台的大规模筛选的实用性，以发现针对SMAD4-SMAD3 – DNA复合物作为新型抗TGFβ信号剂的小分子抑制剂。
高通量DNA熔体测量值可改善DNA折叠热力学模型
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年4月20日。; https：//doi.org/10.1101/2024.01.01.08.574731 doi：biorxiv Preprint
利用冷冻电镜彻底改变小分子药物发现流程：高通量筛选和高分辨率数据收集的工作流程
人类 CDK 活化激酶 (CAK) 复合物是癌症药物的一个有趣靶点，因为它参与转录起始控制和细胞周期 2 。为了发现和合理设计具有更高效力和更少脱靶效应的下一代疗法，允许应用基于结构的药物设计方法的结构数据至关重要。因此，我们着手对 CAK 复合物的结构进行表征，这些复合物与一系列市售分子以及与 ICEC0942 3 一起开发和表征的一系列化合物结合，旨在揭示 CDK7 抑制剂选择性的结构基础，为下一代疗法铺平道路。
通过400,000种药物样化合物的高通量筛选发现了胰岛素调节的氨基肽酶的新抑制剂
1北京实验室，生命实验室科学，乌普萨拉大学生物医学中心药物学系，P.O。Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； jgbeveridge@gmail.com（J.B。）; mats.larhed@ilk.uu.se（M.L。） 2荷兰的Kloosterstraat 9，5349 Ab Oss的Pivot Park筛选中心； saman.honarnejad@ppscreeningcentre.com（S.H. ）; maiky103@hotmail.com（m.b。） 3 Bioascent Discovery Ltd.，Bo'ness Road，Newhouse，Motherwell ML1 5UH，英国； gbaillie@bioascent.com（g.l.b。 ）; smcelroy@bioascent.com（s.p.m. ）; pjones@bioascent.com（P.S.J. ）; Amorrison@bioascent.com（A.M.）4北京实验室，北美大学的生物科学和成瘾研究系，Uppsala University，P.O。 Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。 ： +46-70-2868001Box 574，SE-751 23 Uppsala，瑞典； jgbeveridge@gmail.com（J.B。）; mats.larhed@ilk.uu.se（M.L。）2荷兰的Kloosterstraat 9，5349 Ab Oss的Pivot Park筛选中心； saman.honarnejad@ppscreeningcentre.com（S.H.）; maiky103@hotmail.com（m.b。）3 Bioascent Discovery Ltd.，Bo'ness Road，Newhouse，Motherwell ML1 5UH，英国； gbaillie@bioascent.com（g.l.b。）; smcelroy@bioascent.com（s.p.m.）; pjones@bioascent.com（P.S.J.）; Amorrison@bioascent.com（A.M.）4北京实验室，北美大学的生物科学和成瘾研究系，Uppsala University，P.O。Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。 ： +46-70-2868001Box 591，SE-751 24 Uppsala，瑞典； Mathias.hallberg@uu.se *通信：johan.gising@angstrom.uu.se;电话。： +46-70-2868001
利用温度依赖性（电）化学动力学进行高通量液流电池表征
具有氧化还原活性的有机物库非常庞大，这些有机物可能是液流电池中电化学储能的潜在候选物，因此需要对分子寿命进行高通量表征。经证实的极其稳定的化学反应需要准确而快速的电池循环测试，而这种需求常常因以时间为单位的容量衰减机制而受挫。我们开发了一种用于高温循环氧化还原液流电池的高通量装置，为探索表征参数空间提供了一个新的维度。我们利用它来评估水性氧化还原活性有机分子的容量衰减率，作为温度的函数。我们在多种液流电池电解质的时间容量衰减率中展示了类似阿伦尼乌斯的行为，从而可以推断出更低的工作温度。总的来说，这些结果强调了加速分解方案对于加快长寿命液流电池候选分子筛选过程的重要性。© 2024 作者。由 IOP Publishing Limited 代表电化学学会出版。这是一篇开放获取的文章，根据知识共享署名 4.0 许可条款发布（CC BY，http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/），允许在任何媒体中不受限制地重复使用作品，只要对原始作品进行适当的引用。[DOI：10.1149/1945-7111/ad3855]