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发育中的人类大脑如何接受指令：加州大学洛杉矶分校的两项研究揭示了指导其最重要干细胞的因素
研究结果揭示了影响发育中的人类皮质中放射状胶质细胞产生的细胞类型的代谢和物理线索。
来源:UCLA要点
人类大脑在出生前就已经形成，一种非凡的干细胞赋予了大脑许多独特的人类特征。这些被称为放射状胶质细胞的细胞会做出数十亿个决定，决定产生哪种脑细胞、何时出现以及大脑皮层（思想、记忆和语言的所在地）如何形成。
它们产生大脑皮层的许多神经元和支持细胞，并且与其他物种相比，它们被认为驱动了人类大脑皮层的大部分扩张。尽管它们在出生前大部分消失，但类似它们的细胞可以在脑癌中重新出现，原因尚不清楚。
“放射状胶质细胞是有史以来最酷的细胞，”加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院生物化学助理教授 Aparna Bhaduri 说。 “它们确实是我们成为人类的关键。但它们也是许多神经发育和神经精神疾病以及癌症的核心——因此了解它们如何做出决定是开始了解这些情况如何产生的一种方法。”
在《细胞与科学》杂志上发表的两项新研究中，巴杜里和她的同事揭示了放射状胶质细胞如何做出这些决定——表明细胞利用两种截然不同的信息：它们如何处理营养物质，以及来自发育中大脑的另一个区域的物理信号。总之，这些发现有助于解释人类皮质如何构建其惊人的细胞多样性。
新陈代谢有助于塑造干细胞的命运
在 Cell 研究中，Bhaduri 实验室和 Heather Christofk 实验室合作，由共同第一作者 Jessenya Mil 和 Jose Soto 领导，研究人员使用捐赠的人体组织和干细胞衍生的大脑类器官创建了发育中人类皮层的详细代谢图谱。这项工作揭示了新陈代谢本身在塑造大脑发育方面的意想不到的作用。
研究小组发现，放射状胶质细胞严重依赖一种称为磷酸戊糖途径的代谢过程，该途径使用葡萄糖生成快速分裂细胞所需的构建模块。
当研究人员减少葡萄糖的可用性或破坏该途径时，干细胞会改变它们产生的细胞类型，转向产生更多的抑制性神经元和其他后来出现的细胞类型。
“令人惊讶的是，新陈代谢不仅仅是在后台发生的被动事件，”加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心和加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的成员 Bhaduri 说。 “它确实可以控制干细胞如何做出决定。”
来自丘脑的早期信息
Claudia Nguyen，Aparna Bhaduri 实验室
通过不断沟通构建的大脑
这些发现可以帮助研究人员更好地了解母亲营养、代谢紊乱和其他环境因素如何影响大脑发育。代谢图谱还为科学家提供了迄今为止最全面的资源之一，用于研究人类大脑发育中的代谢。
第二项研究发表在《科学》杂志上，由第一作者 Claudia Nguyen 领导，重点研究了一个非常不同的指令来源：来自丘脑的信号，丘脑是一种在整个神经系统中传递信息的深部大脑结构。
研究人员早就知道丘脑投射（丘脑神经元向皮层延伸的长线状纤维）最终与那里的特定神经元连接。但解剖学研究表明，这些投射在人类身上到达的时间比这些最终连接形成的时间要早得多，这就提出了一个长期存在的问题：他们这么早就在那里做什么？
丘脑（绿色）和皮质（红色）干细胞衍生的类器官融合在一起，研究丘脑神经元在大脑发育过程中如何影响未成熟的皮质祖细胞（称为放射状胶质细胞（白色））。
使用人类干细胞衍生的大脑“组合体”，加州大学洛杉矶分校团队发现了一个答案。他们发现，在发育过程中，从丘脑延伸的突起与放射状胶质细胞直接发生物理接触。
这种接触促使干细胞产生更多的兴奋性神经元，即皮质的主要信号携带细胞，尤其是人脑中扩张最多的上层神经元。
“我们已经知道这些投射会影响皮质的发育，”巴杜里说。 “我们特别发现的是，这种影响来自于突起和放射状胶质细胞之间的实际物理连接——这是一个以前从未被识别过的接触点，而且在啮齿类动物中很可能不存在。”
研究小组追踪到了与 NRXN1 的物理联系，NRXN1 是一种以帮助神经元在它们之间建立联系而闻名的基因。 NRXN1 突变此前曾被认为与自闭症谱系障碍有关。当研究小组用携带 NRXN1 突变的患者来源的细胞构建组合体时，突变的丘脑信号的行为与未受影响的细胞的信号不同，从而改变了干细胞与其产生的神经元之间的平衡。这一发现为研究早期大脑发育的破坏如何影响皮质的形成提供了潜在的途径。
尽管这两项研究调查了截然不同的生物过程（一项以新陈代谢为中心，另一项以神经连接为中心），但都得出了相似的结论：发育中的大脑是由干细胞与其周围环境之间的持续沟通所塑造的。
研究结果还强调了类器官技术如何改变发育神经科学。就在十年前，研究人员几乎没有什么方法可以直接研究人类神经干细胞的独特功能。如今，类器官使科学家能够模拟人类大脑发育的特定特征，并测试仅在动物模型中无法探索的想法。
展望未来，Bhaduri 希望这些研究将有助于为该领域建立更广泛的原则：新陈代谢和身体联系不仅仅是发育的背景特征，而且是干细胞行为的积极调节器。
“最终，这些研究让我们了解了这些细胞如何做出决定，”她说。 “了解这些决定是了解正常大脑发育、疾病脆弱性以及潜在的类似干细胞程序如何在脑癌中发挥作用的第一步。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会、大脑与行为研究基金会、阿尔弗雷德·P·斯隆基金会、玫瑰山基金会、埃丝特·A·和约瑟夫·克林根斯坦基金会、西蒙斯基金会、陈·扎克伯格计划、NIH BRAIN Initiative Cell Atlas Network、国际伦理研究基金会、加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心干细胞研究培训计划和加州大学洛杉矶分校健康琼森分校的支持综合癌症中心和加州大学洛杉矶分校广泛干细胞研究中心阿布隆学者计划。