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新型 AAV 介导的基因组编辑疗法可改善甲基丙二酸血症小鼠模型的健康和生存
甲基丙二酸血症 (MMA) 是一种先天性代谢错误，主要是由线粒体甲基丙二酰辅酶 A 变位酶基因 (MMUT) 突变引起的。MMA 患者经常出现代谢失代偿，这可能会危及生命。为了模拟 MMA 患者的饮食限制和代谢失代偿，我们在 MMA 的 Mmut 缺陷小鼠模型中开发了一种新型蛋白质控制饮食方案，并证明了 mLB-001 的治疗益处，mLB-001 是一种无核酸酶、无启动子的重组 AAV GeneRide TM 载体，旨在通过同源重组将小鼠 Mmut 插入内源性白蛋白基因座。给新生或成年 MMA 小鼠单次静脉注射 mLB-001 可在高蛋白饮食刺激下防止体重减轻和死亡。经过编辑的肝细胞表达功能性 MMUT 蛋白，并在 Mmut 缺陷小鼠中随时间扩增，表明相对于患病细胞，其具有选择性生长优势。在具有人源化肝脏的小鼠中，使用 mLB-001 的人类同源物治疗导致移植的人类肝细胞中位点特异性基因组编辑和转基因表达。总之，这些发现支持开发 hLB-001，该药物目前正在对患有严重 MMA 的儿科患者进行临床试验。