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2024 年 6 月 10 日
2024 年 6 月 10 日（通过电子提交） 尊敬的 Chiquita Brooks-LaSure 管理员 医疗保险和医疗补助服务中心 卫生与公众服务部 收件人：CMS-1808-P 邮寄地址 C4-26-05 7500 Security Blvd。马里兰州巴尔的摩 21244-1850 主题：医疗保险计划；急症护理医院和长期护理医院的住院预付费系统以及政策变化和 2025 财年费率 (CMS-1808-P) 尊敬的管理员 Brooks-LaSure： Iovance Biotherapeutics (Iovance) 很高兴有机会就 2025 财年 (FY) 住院预付费系统 (IPPS) 拟议规则发表意见。我们赞扬医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 的持续努力，以确保医疗保险受益人能够及时获得挽救生命的新疗法，并确保这些复杂且资源密集型的疗法（包括细胞免疫疗法）的报销是适当的。Iovance 是一家生物技术公司，专注于为癌症患者创新、开发和提供新型多克隆肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 细胞疗法。我们的第一个商业产品 Amtagvi™ (lifileucel) 静脉输注悬浮液于 2024 年 2 月 16 日获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准。Amtagvi 是第一个也是唯一一个获得 FDA 批准用于治疗实体瘤癌症的一次性个体化 T 细胞疗法。Amtagvi 是一种肿瘤衍生的自体 T 细胞免疫疗法，用于治疗之前用 PD-1 阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，如果 BRAF V600 突变阳性，则使用 BRAF 抑制剂（可联合或不联合 MEK 抑制剂）。鉴于晚期黑色素瘤群体中存在大量未满足的需求，我们很自豪能够为这些患者提供个性化的一次性治疗选择。Amtagvi 获得了基于客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR) 的加速批准，目前正在进行 3 期试验 (TILVANCE- 301) 以确认临床益处。除了黑色素瘤之外，我们还在继续开发努力，以满足实体瘤癌症患者的其他未满足的医疗需求，使我们的新型细胞疗法能够惠及更多其他类型癌症患者。
当前观点 静脉麻醉通用模型，下一代靶控输注和全静脉麻醉
个体差异。这会导致基于人群的估计值与个体血浆（或效应位）浓度之间存在差异 [18]。模型的准确性通常用 Varvel 标准 [19] 来表示，该标准将药物浓度的预测值与观察值进行比较。一般认为，血浆浓度的中位绝对预测误差（也称为 MDAPE 或预测精度）不应超过 30% [20]。基于人群的模型的进一步个体化，例如贝叶斯优化，已证明可以减少基于人群的误差，但效果有限 [18,21]。虽然残差定义了药代动力学模型预测药物浓度的准确性，但它对临床实践中的 TCI 的影响可能有限。临床医生进行滴定以达到效果，并将目标浓度定义为充分或不充分，而不是准确或不准确。因此，他们可能没有意识到药代动力学预测中的偏差，因为这对他们的临床任务影响不大。尽管性能上存在一些偏差，但这些 TCI 系统非常擅长建立稳态药物水平，这有助于临床医生实现所需的药物效果。考虑到易用性和预测准确性之间的权衡，具有实际优势的模型可能会抵消预测能力的轻微下降。患者之间的广泛差异可能导致临床病例与 PK-PD 模型不匹配，尤其是当患者特征超出模型中使用的协变量范围时（即超出用于构建模型的体重范围）。如果发生这种情况，临床医生可以选择推断或调整输入到 TCI 设备中的患者特征，以改善患者“与模型的拟合度”并适应可能可用的 TCI 系统的使用。虽然性能可能不是最理想的，但如果替代方案是使用手动给药推注和连续输注进行手动计算和调整，它仍然可能合适。外推可能导致正确剂量的不确定性，并可能导致剂量不足或过量，从而有麻醉不充分或恢复延迟的风险。
探索晚期乳腺癌治疗的概念和实践：叙述性综述
转移性乳腺癌（MBC）是乳腺癌发展的后期阶段，患者总体生存期往往较短，姑息治疗是其主要治疗策略。无法手术的局部晚期乳腺癌（LABC）约占初发转移性乳腺癌患者的5%～10%，晚期乳腺癌（ABC）患者大多为早期乳腺癌复发转移，并接受过手术及各种辅助治疗（1）。MBC患者往往对各种抗肿瘤疗法有耐药性，且并发症多样，内脏受累，因此预后较差，治愈希望不大。但近年来随着综合治疗理念的不断更新，特别是分类治疗、以分子分型为基础的个体化治疗策略以及新的突破性药物[如氟维司群、白蛋白结合型紫杉醇、CDK4/6抑制剂、抗人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体药物偶联物（ADC）、免疫检查点抑制剂（ICI）]，乳腺癌的疗效和生存期不断提高。乳腺癌不同于其他恶性肿瘤，除了通常的手术、辅助化疗、放疗外，还有新辅助化疗、靶向治疗、辅助内分泌治疗、靶向治疗等，这些进展提高了乳腺癌的生存率。正如世界卫生组织在2003年提出恶性肿瘤应作为慢性病来治疗一样，乳腺癌的诊治在过去的几十年里得到了迅速发展。 2011年11月3日，欧洲肿瘤学会（ESO）联合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）组织全球多学科专家在葡萄牙里斯本召开了首届乳腺癌国际共识大会，制定了第一版乳腺癌国际共识指南（ABC1）（2）。此后，该大会每2年召开一次，更新指南。2011年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）进一步强调了乳腺癌治疗中的慢性病概念。此后，乳腺癌共识指南每2年更新一次，被称为ABC2（3）、ABC3（4）、ABC4（5）和ABC5（6）。2019年11月14日，第五届乳腺癌国际共识大会在葡萄牙里斯本召开，来自全球94个国家的1500余名医务人员及其他代表参加了会议。
权属和工具，创新土地管理的两个方面
土地使用权和工具，创新土地管理的两个方面 背景论文“晚间讲座” RICS 2006 年 12 月 13 日 英国伦敦 Paul VAN DER MOLEN 1.简介 全球土地登记和地籍边界测量是土地登记员和土地测量员的职责范围。他们运用（土地）法律来定义产权，建立、转让和废除产权的程序，登记过程和地籍边界测量。许多传统土地法的基本法律概念是个人财产，尽管合法索赔人可能是法人形式的团体，在法律中被定义为非自然人。关于行使产权的空间单位，许多现行土地法承认个人地块，即所谓的地籍地块。因此，土地登记员和土地测量员所参考的是，对具有准确边界的个体化土地行使的个人财产权。一些普通法国家例外，这些国家适用一般边界规则，即在大比例尺地形图上以图形方式指示边界，例如英格兰和威尔士所适用的规则。在第 2 节中，我们解释了我们对“土地管理”的理解，以及它服务于哪些目的。在第 3 节中，我们试图了解世界各地土地管理系统的现状。根据这些章节，我们得出结论，需要制定各种土地管理安排，以更好地满足特定社会的需求。此外，我们尝试开发一些可能对土地登记员和土地测量员有用的概念，以便更好地理解土地管理在社会中的作用，更好地理解可以应用的选项。2.什么是土地管理 “土地管理”的定义是“在实施土地管理政策时确定、记录和传播有关土地所有权、价值和使用的信息的过程”，这已被证明是政策文件、研究计划以及教育和培训的指导原则（联合国欧洲经济委员会，1996 年）。尽管使用了其他定义（例如Dale & McLaughlin, 1999），并且该定义也受到质疑（例如Fourie, Groot & van der Molen, 2002），但该定义仍然坚定不移，尤其是当“所有权”、“价值”和“使用”的概念被广义地解释时。我们认为，“所有权”的概念应理解为任何管辖范围内的土地相关人员之间的关系，即持有土地权的方式，因此应以成文法、普通法和习惯传统为基础。“价值”应理解为可分配给土地的所有价值，具体取决于价值的用途、土地的用途和估价方法。
儿童创伤性脑损伤后的脑容量异常和临床结果
儿童创伤性脑损伤后的长期结果很难预测。局部脑损伤的存在与否通常无法解释常见且致残的认知、情感和行为障碍。在成人中，创伤性脑损伤会导致进行性脑萎缩，这种萎缩可以准确测量，并且与认知能力下降有关。然而，由于儿童创伤性脑损伤与正常脑发育相互作用，其对脑容量的影响更难测量。在这里，我们报告了一种对儿童创伤性脑损伤后脑容量进行个体化估计的稳健方法，并研究了其与临床结果的关系。我们首先使用了一个大型健康对照数据集（n > 1200，年龄 8 – 22 岁）来描述青春期白质和灰质区域的健康发育。然后，通过比较一组儿童期受伤的中度/重度创伤性脑损伤患者（n = 39，平均年龄 13.53 ± 1.76，受伤后中位时间 = 14 个月，范围 4 – 168 个月）的脑体积，计算出个体灰质和白质区域体积估计值，方法是将患者的脑体积与年龄匹配的对照组进行比较。患者被单独分类为脑体积低或正常。使用标准化测试和父母/看护者评估来评估神经心理学和神经精神学结果。相对于头部大小，在正常的青少年发育过程中，灰质区域的体积减少，而白质束的体积增加。创伤性脑损伤扰乱了健康的大脑发育，导致年龄校正后灰质和白质脑体积同时减少。在接受调查的 39 名患者中，11 名（28%）至少有一个白质束体积减少，7 名（18%）至少有一个灰质区域体积减少。那些被归类为脑容量低的人与健康对照组相比，处理速度较慢，情绪受损，冷漠程度较高，愤怒情绪增加，学习困难。相比之下，局部脑损伤和微出血的存在与这些临床损害的风险增加无关。总之，我们展示了如何使用大量常识数据集从个体 T 1 MRI 稳健地计算出儿童创伤性脑损伤后的脑容量异常，该数据集可以控制健康大脑发育的影响。通过这种方法，我们表明，中度/重度创伤性脑损伤后，灰质和白质区域的体积异常很常见，并且与儿童创伤性脑损伤后常见的更高水平的认知、情绪和行为异常有关。
根据 7 年前获得的神经解剖学测量结果识别个体
在之前的研究中，我们小组表明，可以根据从常规结构磁共振成像 (MRI) 扫描中获得的神经解剖特征以及随后使用流行的 FreeSurfer 工具进行的分析来识别个体受试者 (Valizadeh 等人，2018)。即使仅使用少数神经解剖特征（包括总脑容量、小脑灰质和白质、基底神经节体积和脑干体积在内的 11 个脑部测量值），识别率也非常好。当使用大量大脑区域时，受试者识别率几乎完美。使用易于获得的神经解剖学测量值的受试者识别精度与其他人使用更复杂的神经解剖学测量值报告的识别结果相似 (Wachinger 等人，2015 年、2017 年)。这些结果被视为人类大脑在很大程度上具有高度个体化的证据。近年来，基于神经科学方法和数据寻找个体标记变得非常流行。该领域的最新研究表明，可以根据来自结构 MRI（Wachinger et al., 2015 , 2017 ; Valizadeh et al., 2018）、功能 MRI（Miranda-Dominguez et al., 2014 ; Finn et al., 2015 ; Amico & Goñi, 2018 ; Bari et al., 2019）、脑电图 (EEG)（La Rocca et al., 2014 ; Fraschini et al., 2015 ; Kong et al., 2019 ; Valizadeh et al., 2019）或功能性近红外光谱 (fNIRS)（de Souza Rodrigues et al., 2019）的神经指纹来区分和识别个体。目前，也有人提出，这种神经指纹可能与个体智力和流体认知能力的差异有关，例如工作记忆和注意力（Greene 等人，2018 年；Rosenberg 等人，2020 年；Yamashita 等人，2018 年；Yoo 等人，2018 年）。个体指纹也有可能积累起来形成区分临床人群的群体指纹。这种脑指纹研究与大量公开的数据集同时出现。然而，大数据神经科学方法往往忽视了人类的个性、奇点和变异性。因此，要了解这种个体变异，有必要描述人类大脑的个体特征。在我们之前的研究中，我们使用了 193 名老年人的数据集，这些老年人在 3 年内每年都会获得 MRI 数据（Valizadeh 等人，2018 年）。每位受试者获得的三次扫描中，有两次是随机的
主席致辞
第 28 届年度研究会议和研讨会标志着医学院支持学院总体使命的悠久历史的延续，即推动教育、创造知识和促进加勒比地区及其他地区的发展。2019 年会议组织团队一直努力工作，提供值得与以往相媲美的会议套餐。经过深思熟虑，决定的主题是“健康基因组学：医学、伦理和社会问题”，认为这将平衡学院各部门的研究相关性，并吸引那些不太熟悉该主题的人的好奇心。为了实现这一目标，起草标题并微调会议计划是科学与艺术的交融，是有目的的努力，旨在对一个本质上是整体的概念——基因组学——进行整体评估，基因组学是所有基因的相互关系，是构成个体复杂功能的基础，对基因组学的研究将在对抗疾病和促进健康方面发挥越来越关键的作用。我们热烈欢迎弗兰克林·普伦德加斯特教授担任我们 2019 年度的肯尼斯·斯坦德爵士杰出讲师，他是一位成就卓著而又谦逊的巨人，他是从我们中间脱颖而出的。他来自牙买加圣凯瑟琳的林斯特德，是 20 世纪 60 年代这个学院的产物。从这里开始，他的职业生涯使他于 1969 年以罗德学者的身份跨越大西洋到牛津大学，然后来到“万湖之国”攻读研究生，并在梅奥诊所建立了令人印象深刻的职业生涯。他曾担任生物化学、分子生物学、分子药理学和实验治疗学教授，并担任梅奥综合癌症中心和梅奥诊所个体化医学中心主任。在此过程中，普伦德加斯特教授在当地和美国都获得了认可，他曾获得西印度群岛大学 (UWI) 于 1991 年和梅奥大学 (2019 年) 颁发的杰出校友奖、普渡大学 (1994 年) 和西印度群岛大学 (2004 年) 授予的荣誉博士学位，以及牙买加研究所 (2003 年) 颁发的金马斯格雷夫杰出科学贡献奖，以及其他众多荣誉。普伦德加斯特教授将在本次会议上与我们分享三次。他在开幕式上发表了题为《一位知情且关心的观察者对人口健康的笔记》的演讲，回顾了肯尼斯·斯坦德爵士的遗产和对未来挑战的考虑；他的故事支持了“有效的生物医学”
可供未来学生使用的顶点项目列表...
S/N 项目标题 1 控制碳水化合物利用并促进肺炎链球菌上皮细胞结合的基因调控网络 2 基于 RNA 结构的新型 mRNA 设计，用于基因治疗和疫苗接种 3 延长寿命：CURATE.AI 用于定制 NMN 利用和治疗增强 (ACCURATE) 临床试验 4 人工智能识别人类癌症基因组中的癌症驱动突变 5 用于 HSC 靶向基因治疗的骨髓芯片 6 癌症治疗诊断学和新型示踪剂的开发，用于多模态分子成像和靶向放射性配体治疗与多种癌症免疫疗法相结合 7 表征减毒活黄病毒疫苗疫苗突变的分子机制 8 复杂生物疗法的化学合成 9 揭示类固醇诱导病毒感染增加的分子机制 10 揭示合成衍生物作为抗登革热病毒抗病毒剂的潜力 11 设计和研究下一代哑铃形DNA载体和反式剪接RNA 12 设计递送平台以提高细胞外囊泡的生物利用度以用于癌症治疗 13 开发受蝙蝠启发的基于蛋白质的局部抗炎疗法，用于治疗人类皮肤炎症疾病 14 开发线粒体抑制剂的药物类似物作为治疗剂 15 开发新型基于RNA的线粒体递送载体，用于线粒体靶向核酸以进行线粒体基因治疗和抗衰老 16 开发跨物种肝脏类器官模型以确定减轻肝脏胰岛素抵抗的新药物靶点 17 开发用于检测人畜共患病毒T细胞的快速全血检测方法 18 开发癌症疫苗：针对公共肿瘤抗原和个体化新抗原的RNA疫苗 19 发现用于检测肠道病毒D68感染的生物标志物 20 发现膜配体转运蛋白用于功能性药物筛选试验 21 基于 DNA 的非病毒基因治疗 22 表观遗传肿瘤突变调节药物疗效和结肠直肠癌的致癌作用 23 探索肌醇在调节妊娠糖尿病中胎盘脂质和肌醇衍生物代谢中的效用 24 细胞外囊泡 (EV) 和 EV 模拟疗法用于椎间盘再生 25 细胞外囊泡递送靶向 KRAS 的疗法用于治疗胰腺癌和转移