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对分选的食管腺癌细胞进行靶向测序揭示了分离亚群中的已知和新突变
结果 38 个 EAC 中有 35 个携带至少一种基质细胞中不存在的体细胞突变；73.7%、10.5% 和 10.5% 分别携带肿瘤蛋白 53、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A 和 SMAD 家族成员 4 的突变。此外，在 38 例病例中的 2 例中发现了肝细胞核因子-1α 的 2 个新突变。肿瘤蛋白 53 基因异常比 p53 IHC 更具信息量。相反，SMAD4 的缺失在 IHC 中更常见（53%）并且与更高的复发率相关（P=0.015）。仅通过细胞分选，我们才能检测到 7 个 EAC 中存在超二倍体和伪二倍体亚克隆，它们表现出不同的突变负荷和/或额外的拷贝数扩增，表明这些癌症具有高度的遗传异质性。
文章 SOX2 表达和转录活性可识别肉瘤中的癌症干细胞亚群，具有预后意义
摘要：肉瘤的干性由癌症干细胞 (CSC) 中多能性因子（如 SOX2）的表达协调。SOX2 在骨肉瘤中对肿瘤发生和发展的作用已得到很好的研究。然而，SOX2 的促肿瘤发生特性在其他肉瘤亚型中很少得到研究。在这里，我们表明 SOX2 耗竭显著降低了未分化多形性肉瘤 (UPS) 细胞形成肿瘤球和启动肿瘤生长的能力。相反，SOX2 过表达导致体内致瘤性增加。此外，使用允许监测表达 SOX2 和/或 OCT4 的活细胞的报告系统 (SORE6)，我们发现 SORE6+ 细胞比 SORE6- 亚群更具致瘤性。与这一发现一致的是，肉瘤患者中的 SOX2 表达与肿瘤等级、分化、侵袭潜力和较低的患者生存率有关。最后，我们研究了一组抗肿瘤药物对 UPS 模型和患者来源的软骨肉瘤系的 SORE6+ 细胞的影响。我们发现，光神霉素类似物 EC-8042 在体外和体内减少 SORE6+ 细胞方面最有效。总体而言，这项研究表明 SOX2 是一种具有肉瘤预后潜力的促肿瘤发生因子。此外，SORE6 转录活性是肉瘤中真正的 CSC 标记，是评估抗肿瘤治疗对 CSC 亚群疗效的极佳生物标记。
指导快照：针对疾病低频分子亚群开发靶向疗法
针对疾病低频分子亚群开发靶向疗法 行业最终指南 本指南提出了哪些建议？最终指南《针对疾病低频分子亚群开发靶向疗法》为开发针对导致或促成疾病的分子改变的治疗方法提供了重要建议，以及可以证明对具有不同分子改变的患者（特别是存在于一小部分患者中的分子改变）有效的证据类型和数量。 药物开发和监管考虑 确定将某个分子亚群纳入临床试验的适当性 申办者应说明为什么证据的强度支持以下假设：具有目标分子改变的患者更有可能对靶向疗法产生反应。研究结果的普遍性如果基于计算、实验和/或临床证据支持的强有力科学原理，有理由预期分组的患者将具有相似的药理学反应，那么可以使用基于分子标准的富集策略，对具有不同分子改变的患者进行分组。在大多数情况下，FDA 都会批准符合纳入标准的患者使用该药物，而不管每个亚组或分子改变的代表性程度如何。标签标签的适应症和用途部分中所描述的适应症应足够广泛，以包括治疗具有低频率分子改变的患者，这些患者无论在临床试验中的代表性程度如何，都有资格参加试验。作为患者分组依据的研究（例如，细胞或动物模型、PD 数据）应明确说明（例如，在标签的临床药理学或临床研究部分）。初次批准后细化目标人群/适应症 鼓励申办方对可能对药物有反应但不符合原始试验条件的分子亚群进行额外研究。扩大药物适应症所需的临床疗效数据的数量和性质取决于药物在最初确定疗效的人群和正在扩大适应症的人群中药理反应的相似性以及药物作用的机制原理。此外，申办方应在上市后收集临床试验中人数有限或没有参加临床试验的患者亚群的数据，以提供有关药物风险和益处的更多信息。要了解有关评估疾病低频分子亚群中的靶向疗法的更多信息，请阅读 https://www.fda.gov/media/117173/download 上的指南