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热休克黑色素瘤细胞裂解物疫苗通过原型效应 T 细胞抑制肿瘤生长来增强肿瘤浸润
摘要 背景 免疫检查点阻断剂 (ICB) 疗法已显示出对某些癌症患者的生存益处。然而，许多患者仍然对治疗有抵抗力或获得性耐药性，这促使人们探索补充免疫疗法。因此，癌症疫苗提供了一种有吸引力的替代方案。多种肿瘤相关抗原与强效佐剂的最佳递送似乎对疫苗有效性至关重要。 方法 这里，使用 B16F10 小鼠黑色素瘤模型测试了一种名为 TRIMELVax 的仿制黑色素瘤疫苗原型。该疫苗由热休克处理的肿瘤细胞裂解物与 Concholepas concholepas 血蓝蛋白作为佐剂制成。结果虽然 B16F10 裂解物提供了适当的黑色素瘤相关抗原，但通用人类黑色素瘤细胞裂解物和血蓝蛋白佐剂均能发出危险信号，促进常规 1 型树突状细胞 (cDC1) 的激活、吞噬作用和有效的抗原交叉呈递。TRIMELVax 抑制肿瘤生长并提高小鼠存活率，诱导细胞和体液免疫反应。此外，这种疫苗产生的肿瘤内 cDC1 频率增加，但没有产生常规 2 型树突状细胞 (cDC2)。与抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 单一疗法相比，还观察到 CD3 +、CD4 + 和 CD8 + T 细胞的浸润增强，而 TRIMELVax/抗 PD-1 组合产生更高的 CD4 + T 细胞肿瘤浸润。此外，TRIMELVax 促进了肿瘤中 PD-1 lo CD8 + T 细胞比例的增加，这是一种与肿瘤生长控制所需的原型效应细胞相关的表型，可防止功能失调的 T 细胞积聚。结论治疗性疫苗 TRIMELVax 可有效控制弱免疫原性和侵袭性的 B16F10 黑色素瘤肿瘤生长，即使在没有 ICB 的情况下也能延长荷瘤小鼠的生存期。TRIMELVax 表现出的强免疫原性鼓励对黑色素瘤患者进行临床研究。
总统防治艾滋病紧急救援计划 (PEPFAR) 抗逆转录病毒药物配方优先排序
自美国总统艾滋病紧急救援计划 (PEPFAR) 启动以来，美国政府 (USG) 一直致力于根据适用的国际贸易法购买安全、有效、质量有保证且价格低廉的抗逆转录病毒药物 (ARV)，用于治疗艾滋病毒。ARV 可以由品牌（创新者）和仿制药（非创新者）公司生产。1 为了帮助履行这一承诺，美国食品药品管理局 (US FDA) 利用现有流程审查用于 PEPFAR 的新药申请 (NDA) 和简化新药申请 (ANDA)。NDA 是针对已获批准药物的新版本（例如新的固定剂量组合或配方）提交的，ANDA 是针对仿制药提交的。这些流程的监管途径与 PEPFAR 未采购的其他药物的监管途径相同。但是，美国 FDA 可以免除某些 NDA 的费用，并优先审查 PEPFAR 最需要的 ARV。美国 FDA 批准或临时批准是抗逆转录病毒药物有资格通过 PEPFAR 购买的先决条件。临时批准意味着抗逆转录病毒药物符合美国 FDA 在安全性、有效性和质量方面的所有批准标准；但是，现有的专利和/或市场独占性阻止了抗逆转录病毒药物在美国上市。i 截至 2024 年 8 月 1 日，美国 FDA 已批准或临时批准了 258 份申请（包含 324 种抗逆转录病毒药物产品），其中包括用于 PEPFAR 采购的 ANDA 和 NDA。此外，在获得临时批准后，制造商已对其原始申请提交了修改，包括请求批准新的或额外的制造设施以提高现有设施制造流程的效率、延长某些产品的保质期以及其他变更。截至 2023 年 9 月 30 日，PEPFAR 已为 2000 多万艾滋病患者提供抗逆转录病毒治疗，较 2007 年的 145 万大幅增加。ii 获得低成本、有效的抗逆转录病毒药物对于实现这些高影响、挽救生命的成果至关重要。自 2005 年以来，由于引入了仿制抗逆转录病毒药物，一线治疗的每位患者每年的抗逆转录病毒药物费用下降了 95% 以上，从 1,100 美元降至 42.40 美元。iii-iv
专利丛林和产品跳跃 - 参议院司法委员会
主席 Durbin、排名成员 Graham 和委员会成员：我叫 William Feldman。我是哈佛医学院和布莱根妇女医院的肺病专家、重症监护医师和卫生政策研究员，同时在肺病和重症监护医学科和药物流行病学和药物经济学科任职。我是法规、治疗和法律计划 (PORTAL) 的教员，该计划是美国最大的非行业资助研究中心之一，致力于研究药物的使用、成本、法规和结果。我还担任布莱根妇女医院伦理委员会的联合主席，并教授和指导来自哈佛学院、哈佛医学院以及哈佛教学医院住院医师和研究员项目的学员。在接受医学培训期间，我亲眼目睹了患者经常买不起药，导致服药依从性下降和结果恶化，我对药品定价产生了兴趣。 2017 年我开始从事肺科研究时，美国市场上没有一款用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病 (COPD) 的仿制吸入器，而自 1956 年第一批定量吸入器进入美国市场以来，已批准了数十种品牌版本。1 过去几年中，我与同事们开展了一系列研究，以了解制药公司如何利用专利制度限制仿制药竞争并在保持高价的同时保持市场独占性。今天，我很荣幸能与大家讨论这项研究，以及我们可以采取哪些措施来改善竞争，造福患者。首先，我将简要介绍制造商为延缓仿制药竞争而采用的不同策略。然后，我将讨论一种特别容易受到专利滥用影响的药品：药物-器械组合，其中包含与输送装置一起出售的活性药物化合物。 2 我的评论将集中在吸入器和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂上，这是目前美国销售的两大类药物-设备组合。然后，我将简要介绍其他药品（药物-设备组合除外），并提出一系列政策改革，这些改革可能有助于促进小分子药物仿制药进入整个制药系统。 1. 品牌公司如何寻求延缓仿制药竞争 美国政府授予品牌制药公司在一定时间内销售处方药的权利，不受直接仿制药竞争的影响，一旦专利保护结束，仿制药公司就可以进入市场。这种竞争是迄今为止降低美国处方药价格的最重要工具。尽管大约 80% 的处方是仿制药，但这些处方仅占总支出的 20%。 3 由于每个
泰德·奥肯的证词
主席 Buchanan、排名成员 Doggett 以及众议院筹款委员会卫生小组委员会的成员们，我很感激有机会提交这份书面证词，并被邀请作为证人出席这一极其重要的听证会。我从癌症治疗的角度构思这份书面证词、开场陈述和对问题的回答。我是社区肿瘤联盟 (COA) 的执行董事，该组织致力于倡导癌症患者和为他们服务的社区肿瘤诊所的复杂护理和获取需求。COA 是美国唯一一家专门致力于独立社区肿瘤诊所的非营利组织，为大多数接受癌症治疗的美国人提供服务。自 20 年前成立以来，COA 的使命一直是确保癌症患者在他们居住和工作的社区获得优质、负担得起且可获得的癌症治疗，无论他们的种族、民族、人口或社会经济地位如何。我的妻子苏珊是一名注册肿瘤科护士，执业已有 10 年，为实体瘤患者实施癌症治疗。我们的家人和朋友中有人患癌症，与癌症共存，甚至死于癌症。我想明确表示，我的首要目标是确保每一位患癌症的美国人，无论人口统计学、经济状况或其他任何状况如何，都能在家附近获得最优质、最实惠的癌症治疗。我还应该补充一点，我和我的妻子都是医疗保险受益人。由于误导性甚至破坏性的公共政策，我对目前癌症治疗的现状以及未来几年将会发生的情况感到震惊。在我写这篇文章的时候，肿瘤科正面临着主流仿制抗癌药短缺的问题。治疗被推迟，肿瘤学家不得不决定如何用替代疗法（通常是较差的疗法）来治疗患者。不幸的是，肿瘤学家每天都要面对药房福利管理者 (PBM) 的癌症药物延迟和拒绝问题。顶级 PBM 垄断了全国处方药市场。他们抬高了美国人的药费，迫使独立药剂师停业，导致农村地区的药店“荒芜”。这些 PBM 还与顶级健康保险公司合并，对肿瘤学家设置“事先授权”障碍、“先失败”分步疗法和其他所谓的“使用管理”策略，让他们决定如何治疗患者。然后，PBM 规定癌症患者如何、何时以及在何处获得可能挽救生命的药物，通常是通过 PBM 拥有的邮购药房。我同样对癌症药物价格上涨感到震惊。我所写或所说的一切都不是为制药公司辩护或让他们逃脱责任。他们对药品成本负有主要责任，因为他们制定了处方药的上市价格和随后的定价。然而，正如我将解释的那样，我们国家有一个奇怪而复杂的医疗体系，药品的“价格”和病人的“成本”是两个截然不同且脱节的东西。正如密歇根大学价值型保险设计创始人马克·芬德里克博士经常告诉我的那样，当美国人谈论药品的高“价格”时，他们实际上指的是他们自己支付的高“成本”——即他们自掏腰包支付的费用。我认为制药行业必须得到更多
德比郡药品管理、处方和指南
德比郡初级保健处方集第 2 章：心血管系统更新时间：2024 年 2 月以下处方指南与心血管系统章节相关，可在此处找到 • ACS 双重抗血小板指南 • 华法林抗凝（口服）指南 • 心房颤动管理 • 心力衰竭管理 • 高血压（通过 ABPM 诊断） • 直立性低血压 (OH) - 关于开具米多君处方的咨询指导 • 脂质修饰疗法 - 家族性高胆固醇血症和非 FH • 低分子量肝素处方（依诺肝素和替扎肝素）相关资源：• 非瓣膜性心房颤动的抗凝 - UKCPA/PCCS/PCPA 建议 • 服用抗凝剂或抗血小板药物的牙科患者的管理 • MHRA 测量血压的最佳技巧 • NHS 加速访问协作他汀类不耐受途径 患者手册： • 心房颤动 (AF) 患者信息手册 • 降低胆固醇以降低冠心病和中风风险 PIL • 非维生素 K 拮抗剂口服抗凝 (NOAC) 患者信息手册 高血压管理 - 见附录 2 和 3 2019 年 8 月，NICE 发布了更新的高血压诊断和管理临床指南 NICE NG136。动态血压监测 (ABPM) 是首选的诊断方法，因为它很准确。 2.1.1 心脏糖苷 地高辛片 62.5、125、250 微克 地高辛通常以负荷剂量开始。使用负荷剂量的药物可能很复杂且容易出错。不正确使用负荷剂量或后续维持方案可能会导致严重伤害或死亡。 2.2 利尿剂 2.2.1 噻嗪类利尿剂 苄氟噻嗪片 2.5mg 1. 苄氟噻嗪是首选的一线噻嗪类利尿剂。根据成本，噻嗪类利尿剂属于二线利尿剂。 2. 吲达帕胺（GREY）是二线选择。速释片（2.5mg）比缓释片（1.5mg）更划算——它们都是每天服用一次。 3. 治疗高血压时，苄氟噻嗪的剂量应为 2.5mg——更高剂量只会增加代谢和其他副作用的发生率。参见当地指南。 4. 当可能需要更高剂量时，可以将苄氟噻嗪短期添加到袢利尿剂中，用于治疗难治性水肿。 5. 经顾问/专家指导后，美托拉宗为绿色。按品牌开药。建议新患者使用 Xaqua 品牌。Xaqua 不能与未经许可的仿制美托拉宗互换。使用未经许可制剂的初级保健患者应咨询心力衰竭专家。有关更多建议，请参阅 MHRA 2023 年 1 月。对医疗保健专业人士的建议：
coya Therapeutics和Reddy博士的实验室进入...
关于COYA 302：COYA 302是一种研究和专有生物学联合疗法，具有双重免疫调节的作用机制，旨在增强调节性T细胞（Tregs）的抗炎功能（Tregs）（Tregs）并抑制活化的单细胞细胞和巨噬细胞产生的炎症。coya 302由专有的低剂量白细胞介素2（LD IL-2）和CTLA-4 Ig组成，并且正在为治疗ALS患者的皮下治疗而开发。这些机制可能具有加性或协同作用。2023年2月，COYA宣布了一项概念证明的开放标签临床研究的结果，评估了小组ALS患者的LD IL-2和CTLA-4 IG，在休斯敦卫理公会研究所（休斯敦，德克萨斯州休斯敦）由Stanley Appel，M.D.这项研究是评估ALS治疗的双重力学免疫疗法的首先。研究中的患者连续48周接受研究治疗，并评估了安全性和耐受性，Treg功能，氧化应激和炎症的血清生物标志物以及通过ALSFRS-R量表测量的临床功能。在48周的治疗期间，该治疗的耐受性良好。最常见的不良事件是轻度注射点反应。没有患者停止研究，也没有报告死亡或其他严重的不良事件。患者的疾病进展，ALSFRS-R量表是一种经过验证的评级工具，用于监测ALS患者的残疾进展。正在进行完整生物标志物数据的评估。在第24周（33.75±3.3）（33.75±3.3）和第48周（32±7.8）开始治疗后的平均值（±SD）ALSFRS-R得分与基线时ALSFRS-R分数（33.5±5.9）相比没有统计学上的差异（33.5±5.9），这表明在48周治疗期间的疾病中有显着的改善。treg抑制功能，表示为抑制促炎T细胞增殖的百分比，在治疗期间显示出统计学意义的增加，并且在治疗后为期8周的清洗期结束时大大降低。Treg抑制功能明显高于基线（62.1±8.1）（p <0.01），表明在治疗过程中，提高了耐用的Treg抑制功能。相反，与第48周的治疗结束相比，在8周的冲洗期结束时Treg抑制功能（平均值±SD）显着降低（70.3±8.1 vs. 89.5±4.1，p <0.05）。该研究还评估了炎症，氧化应激和脂质过氧化物的血清生物标志物。开始治疗后16周的可用数据表明这些生物标志物水平降低，这与观察到的Treg功能的增强是一致的。COYA 302是美国食品药品监督管理局或任何其他监管机构尚未批准的研究产品。关于Reddy博士的生物仿制药/生物制剂计划：其关键战略举措的一部分，预计将推动近期和长期增长。该投资组合目前有6种在印度销售的商业生物仿制药产品和27个新兴市场。在过去的20年中，该团队已发展成为一个完全融合的组织，在肿瘤学和免疫学领域的一系列生物仿制产品的开发，制造和商业化方面具有强大的能力。此外，在各个开发阶段，有几种肿瘤学和自动免疫性疾病的产品中有几种产品，用于整个受监管和新兴市场的全球发射。coya已成功完成了第二阶段研究，并启动了DRL_TC的第三阶段研究，DRL_TC（其拟议的Tocilizumab拟议的生物仿制药）通过皮下和静脉注射路线针对全球市场。Reddy博士提议的利妥昔单抗生物仿制药的应用已被USFDA，EMA和MHRA审查。COYA还提高了制造能力，以支持其全球扩张计划。关于Reddy博士实验室有限公司：Reddy博士的实验室有限公司（BSE：500124，NSE：Drreddy，纽约证券交易所：RDY，NSEIFSC：REDREDDY）是一家全球制药公司，总部位于印度海得拉巴。成立于1984年，致力于提供负担得起和创新的药物的访问权限。在其“身体健康迫不及待的目的”的驱动下，该公司提供了包括API，仿制药，品牌仿制药，生物仿制药和OTC在内的产品和服务组合。其主要治疗区域