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站点定向→I RNA编辑为治疗工具
ADAR酶家族的腺苷脱氨酸是一个自然过程，它在通过Messenger RNA时编辑了遗传信息。 腺苷转化为mRNA中的inosine，该基碱在翻译过程中被解释为鸟苷。 意识到这项活动对治疗剂的潜力，许多研究人员开发了将ADAR活动重定向到新目标的系统，该系统通常未进行编辑。 These site-directed RNA editing (SDRE) systems can be broadly classified into two categories: ones that deliver an antisense RNA oligonucleotide to bind opposite a target adenosine, creating an editable structure that endogenously expressed ADARs recognize, and ones that tether the catalytic domain of recombinant ADAR to an antisense RNA oligonucleotide that serves as a targeting mechanism, much like with CRISPR-CAS或RNAi。 迄今为止，SDRE主要用于纠正遗传突变。 在这里，我们认为这些应用不是理想的SDRE，主要是因为RNA编辑是短暂的，遗传突变不是。 相反，我们建议可以使用SDRE来调整细胞生理，以实现治疗上有利的临时结果，尤其是在神经系统中。 这些包括操纵伤害性神经回路中的兴奋性，废除特定的磷酸化事件，以减少与神经变性相关的蛋白质聚集或减少神经性疤痕，从而抑制神经再生或增强G蛋白耦合受体信号的抑制，从而增加象征性障碍性和粘贴性的神经偶联受体信号。ADAR酶家族的腺苷脱氨酸是一个自然过程，它在通过Messenger RNA时编辑了遗传信息。腺苷转化为mRNA中的inosine，该基碱在翻译过程中被解释为鸟苷。意识到这项活动对治疗剂的潜力，许多研究人员开发了将ADAR活动重定向到新目标的系统，该系统通常未进行编辑。These site-directed RNA editing (SDRE) systems can be broadly classified into two categories: ones that deliver an antisense RNA oligonucleotide to bind opposite a target adenosine, creating an editable structure that endogenously expressed ADARs recognize, and ones that tether the catalytic domain of recombinant ADAR to an antisense RNA oligonucleotide that serves as a targeting mechanism, much like with CRISPR-CAS或RNAi。迄今为止，SDRE主要用于纠正遗传突变。在这里，我们认为这些应用不是理想的SDRE，主要是因为RNA编辑是短暂的，遗传突变不是。相反，我们建议可以使用SDRE来调整细胞生理，以实现治疗上有利的临时结果，尤其是在神经系统中。这些包括操纵伤害性神经回路中的兴奋性，废除特定的磷酸化事件，以减少与神经变性相关的蛋白质聚集或减少神经性疤痕，从而抑制神经再生或增强G蛋白耦合受体信号的抑制，从而增加象征性障碍性和粘贴性的神经偶联受体信号。
子宫内膜异位相关疼痛中的嘌呤能信号
摘要：子宫内膜异位症是一种依赖雌激素的妇科疾病，具有相关的慢性炎症成分，其特征在于子宫腔外的子宫内膜组织。其主要症状是疼痛，这种情况显然改变了疾病女性的生活质量。本综述旨在详尽地收集有关子宫内膜异位症相关疼痛中嘌呤能信号传导的当前知识。因核苷酸酶活性的变化而改变的细胞外ATP水解已在子宫内膜异位症中报道。 ATP在子宫内膜微环境中产生的积累表明核苷酸受体（P2受体）的持续激活能够产生持续的疼痛信息。P2X3受体，在感觉神经元中表达，介导伤害性，神经性疼痛和炎症性疼痛，并参与与子宫内膜异位相关的疼痛。对P2X3受体的药理抑制作用正在评估是子宫内膜异位症女性的疼痛治疗。此处还讨论了其他ATP受体的作用，例如P2X4和P2X7受体，这些受体参与了炎症细胞 - 粘膜和小胶质细胞 - 脑串扰，因此在炎性弹药和神经性疼痛中。腺苷受体（P1受体）主要扮演抗伤害感受和抗渗透性角色。尖锐的靶向药物，包括核苷酸受体和代谢酶，是用于子宫内膜异位相关疼痛的药理学管理的潜在非激素治疗工具。
手术疼痛 - 阿片类药物抑制后
手术后的抽象疼痛会引起重大痛苦。阿片类镇痛药会导致严重的副作用和意外死亡。因此，迫切需要开发用于管理后手术后疼痛的非阿片类药物疗法。人类羊膜（AM）产物Clarix Flo（FLO）的局部应用，已减弱了既定的手术后疼痛过敏性，而没有在小鼠中表现出已知的阿片类药物副作用。通过通过CD44依赖性途径直接抑制伤害性背根神经（DRG）神经元来实现此效果。我们进一步纯化了主要的基质成分，即从人类AM中的重链透明酸/五链酸/五链霉素3（HC-HA/PTX3），其具有比FLO更高的纯度和水溶性。HC-HA/PTX3复制了FLO诱导的神经元和疼痛抑制。从机械上讲，HC-HA/PTX3诱导的细胞骨架重排以抑制伤害感受性DRG神经元上的钠电流和高压激活的钙电流，这表明它是一种关键的生物活性成分介导疼痛缓解疼痛。总的来说，我们的发现突出了从人类出生组织中自然衍生的生物制剂的潜力，作为一种有效的非阿片类药物治疗，可用于手术后疼痛。此外，我们揭示了FLO和HC-HA/PTX3诱导的疼痛抑制的潜在神经元机制。
复发性子宫内膜癌，在长期服用pembrolizumab期间出现胰腺炎...一种分析食品成分和危险物质的新工具：味蕾严重图雷特综合征患者丘脑深脑刺激的手术概念和长期结局：单中心体验
Tourette综合征（TS）是一种以抽动运动为特征的发育性神经精神疾病。深脑刺激（DBS）可能是严重病例对医学和行为疗法难治性的治疗选择。在这项研究中，我们审查了严重TS及其临床结果的患者中用于DBS的手术技术，并试图根据我们的经验和文献来确定最佳的手术过程和当前问题。共有14名患者，由13名男性和1名女性组成，他们接受了Centromedian丘脑DBS，并接受了2。3±1.0岁的平均持续时间，参加了这项研究。平均耶鲁全球抽动严重程度的严重程度评分从基线时的41.4±7.0显着提高到6个月时的19.8±11.4（p = 0.01），最后随访时12.7±6.2（p <0.01）。此外，平均YALE全球抽动严重程度量表的评分从基线时的47.1±4.7显着提高到6个月时的23.1±11.1（p <0.01），在上次随访时（p <0.01）（p <0.01）。然而，在持续的术后监测（随访中丢失了三例）和与手术有关的不良事件存在问题，其中包括铅错位的每例病例和由于严重的自我伤害性TICS引起的延迟脑出血。这项研究旨在不仅强调DBS对TS的临床功效，还强调其挑战。临床医生应了解三维大脑解剖结构，以便他们可以形成精确的手术程序，避免发生不良事件并实现DBS的TS良好结果。
同种异性骨髓 - 衍生的间充质基质细胞...
抽象的风湿病学家和风湿病学在单张教疼痛的概念化中起着重要作用，因为典型的Nociplastic疼痛条件是纤维肌痛。纤维肌痛以前被称为纤维炎，直到由于缺乏全身性炎症和组织损伤而显然可以与自身免疫性疾病区分开。单张教疼痛现在被认为是伤害性疼痛（由于周围损伤或炎症引起的疼痛）和神经性疼痛外，还被认为是疼痛的第三个描述剂/机制。单张教疼痛可以孤立地发生，也可以与其他疼痛机制合并，因为自身免疫性疾病的个体通常发生。我们现在知道，鼻骨疼痛的基本症状是普遍的疼痛（或者在没有炎症/损害迹象的区域疼痛），伴随着疲劳，睡眠和记忆问题。有客观的证据表明疼痛的扩增/增强以及非疼痛的刺激，例如灯光的亮度以及声音或气味的不愉快性。单张教疼痛状态可以由创伤，感染和慢性应激源等多种压力触发。这些特征共同表明，中枢神经系统（CNS）在引起和维持鼻骨疼痛方面发挥了重要作用，但是这些CNS因素可能是由持续的外周伤害感受器输入驱动的。最有效的致命药物疗法是非阿片类药物造成镇痛药，例如三轮车，5-羟色胺 - 氯肾上腺素再摄取抑制剂和gabapentinoids。但是，鼻骨疼痛治疗的支柱是使用多种非药理综合疗法，尤其是那些改善活动/运动，睡眠和解决心理学合并症的疗法。
以 MOR 相关策略为重点的现有阿片类药物的替代
除阿片类药物危机外，市场上止痛药的稀缺性和有限的风险/收益比也值得我们思考新的创新策略。镇痛药药典通常基于陈旧且源自临床经验主义的产品，这些产品功效有限或作用范围有限，或导致耐受性不理想。尽管阿片类药物是治疗伤害性疼痛的参考镇痛药，但它们也受到同样的批评。鸦片作为镇痛药的使用由来已久。吗啡是在 19 世纪初合成的。阿片类药物在某些疼痛情况下的功效有限，并且这些药物可能引起严重甚至致命的不良反应。当前北美阿片类药物危机就是一个悲剧性的例证，因过量服用阿片类药物而死亡的人数不断上升。因此，有必要研究能够维持或提高阿片类药物疗效同时提高其耐受性的分子。目前正在探索几种途径，包括靶向 μ 阿片受体 (MOR) 剪接变体、开发偏向激动剂或靶向其他受体（如具有 MOR 的异源体）。作为 MOR 效应器的离子通道也是靶向的，以便提供没有 MOR 依赖性副作用的化合物。另一种途径是开发具有外周作用或有限中枢神经系统 (CNS) 通路的阿片类镇痛药。最后，正在开发用作改变内源性阿片类药物代谢的药物或化合物（双重 ENKephalinase 抑制剂）的内源性阿片类药物。本综述的目的是根据阿片类药物的当前适应症、对其广泛使用（特别是在慢性非癌症疼痛中）的担忧以及限制阿片类药物滥用和误用风险的方法介绍这些不同的目标/策略。© 2020 Elsevier Inc. 保留所有权利。
从纤维炎到纤维肌痛再到致骨疼痛 用药理学治疗银屑病关节炎管理的建议：2023 Update 康复 系统性狼疮的管理 要考虑难度管理的点 难以治疗的类风湿关节炎的定义 acod1 杰克锅！关于类风湿关节炎的治疗循环的注册表，我们可以学到什么？ 抵消色氨酸代谢改变，作为类风湿关节炎的新治疗策略 儿童期为靶标（T2T）开发 巨型细胞动脉炎和多肌痛性风湿病的治疗靶向建议 泼尼松和MTOR抑制剂西罗莫司的联合治疗用于治疗腹膜后纤维化 Olokizumab，一种针对的单克隆抗体 静脉血栓栓塞和JAK抑制剂和其他免疫调节药物：类风湿关节炎患者的瑞典比较安全研究
抽象的风湿病学家和风湿病学在单张教疼痛的概念化中起着重要作用，因为典型的Nociplastic疼痛条件是纤维肌痛。纤维肌痛以前被称为纤维炎，直到由于缺乏全身性炎症和组织损伤而显然可以与自身免疫性疾病区分开。单张教疼痛现在被认为是伤害性疼痛（由于周围损伤或炎症引起的疼痛）和神经性疼痛外，还被认为是疼痛的第三个描述剂/机制。单张教疼痛可以孤立地发生，也可以与其他疼痛机制合并，因为自身免疫性疾病的个体通常发生。我们现在知道，鼻骨疼痛的基本症状是普遍的疼痛（或者在没有炎症/损害迹象的区域疼痛），伴随着疲劳，睡眠和记忆问题。有客观的证据表明疼痛的扩增/增强以及非疼痛的刺激，例如灯光的亮度以及声音或气味的不愉快性。单张教疼痛状态可以由创伤，感染和慢性应激源等多种压力触发。这些特征共同表明，中枢神经系统（CNS）在引起和维持鼻骨疼痛方面发挥了重要作用，但是这些CNS因素可能是由持续的外周伤害感受器输入驱动的。最有效的致命药物疗法是非阿片类药物造成镇痛药，例如三轮车，5-羟色胺 - 氯肾上腺素再摄取抑制剂和gabapentinoids。但是，鼻骨疼痛治疗的支柱是使用多种非药理综合疗法，尤其是那些改善活动/运动，睡眠和解决心理学合并症的疗法。
美国致盲激光武器
I.简介美国追求至少有具有盲目个人的不同战术激光武器的发展。大多数这些计划的存在是美国公众或美国大多数国会不知道的。实际上，即使在美国军方内，这些计划也鲜为人知，负责激光武器的服务似乎在很大程度上没有意识到其他服务的研发方案。此外，国防部长办公室似乎没有该计划的概述。1保密和缺乏监督和协调是美国战术激光武器“家族”的标志。盲目激光一直是国际法律讨论的主题，红十字会长期提倡禁止这种武器。人权观察表认为，盲目的激光武器是不必要的残酷和伤害性的，并且使用盲目激光武器对公共良心感到沮丧。瑞典政府提出了添加一项禁止使用盲目激光武器的议定书在今年9月在维也纳举行的审查会议上的常规武器公约2。尽管该协议似乎将得到广泛的支持（目前有二十多个欧洲国家），但迄今为止，美国政府表示反对该提案。人权观察武器项目是第一个公开识别并提供所有十个美国战术激光武器计划的细节。它们是代码为：激光对策系统，Saber 203，Stingray，Outider，Dazer，Cobra，Cobra，Perseus，Coronet Prince，Compass Prince，Compass Hammer和Cameo Bluejay。如军方所描述的那样，所有这些武器的功能是通过破坏光学和电光设备来反击战场的监视 - 从双筒望远镜到枪手的目光到红外传感器。，但似乎所有人都可以用作盲目的反某人武器。美国陆军希望下个月（1995年6月）做出政府决定，以批准将安装在M-16步枪上的便携式激光对策系统（LCMS）的全秤生产合同开始。3这将是有史以来第一个在美国开始全面生产的激光武器，或者它
抗伤害作用的比较研究
1 印度北方邦穆扎法尔纳加尔医学院麻醉学系教授 2 印度北方邦穆扎法尔纳加尔医学院麻醉学系研究生住院医师 3 印度北阿坎德邦德拉敦 Shri Guru Ram Rai 医学与健康科学研究所麻醉学系助理教授 4 印度北方邦穆扎法尔纳加尔医学院麻醉学系副教授 摘要背景：神经性疼痛 (NP) 是一个被低估的社会经济健康问题，影响着全球数百万人。加巴喷丁类药物和维生素 C 现被认为是治疗 SCI 后神经性疼痛的方法，它们模仿神经递质 GABA 并与 GABA 受体间接相互作用。本研究的目的是调查维生素 C 是否能增强加巴喷丁对人类神经性疼痛的镇痛作用以及这种作用背后的可能机制。材料和方法：在北方邦穆扎法尔纳加尔的穆扎法尔纳加尔医学院和医院对 60 名确诊为神经性/伤害性和神经性疼痛的患者进行了一项医院观察性研究。研究分为 2 个组（A 组：仅接受加巴喷丁治疗，B 组：同时接受加巴喷丁和维生素 C 治疗）。研究进行了 18 个月。使用平均值、标准差和 SPSS 22 对数据进行统计分析。结果：本研究的参与者年龄在 18-60 岁之间。两组研究在 NRS 量表方面有统计学差异。B 组的不良反应较少，但两组之间没有统计学差异。结论：我们最终得出结论，在加巴喷丁治疗神经性疼痛患者时添加维生素C确实有助于提高药物的疗效并改善患者的生活质量。
抑制DAGLβ作为镰状疼痛的治疗靶标...
镰状细胞疾病（SCD）是最常见的遗传疾病。疼痛是SCD的关键发病率，而阿片类药物是主要治疗方法，但它们的副作用强调了对新的镇痛方法的需求。人性化的转基因小鼠模型在理解SCD的病理学和疼痛机制方面具有启发性。纯合（HBSS）Berkley小鼠表达> 99％的人类镰状血红蛋白和包括Hypergergesia在内的临床SCD的几种特征。以前，我们报道了内源性大麻素2-芳基烯丙基甘油（2-AG）是促伤害性介体Prostaglandin e2------------------酯（PGE 2 -G）的前体，这会导致SCD中的女超敏。现在，我们证明了2-AG在镰状小鼠中2-AG的因果作用。HBSS小鼠中的痛觉过敏与血浆中2-AG水平升高相关，其合成酶二酰基甘油脂肪酶β（DAGLβ）在血细胞中的合成，PGE 2和PGE 2和PGE 2 -g，pGE 2 -g，副造影剂的水平升高。在非疗法HBSS小鼠中，单次静脉注射2AG产生了痛觉过敏，但在对照（HBAA）中不表达正常的人HBA。JZL184，一种2AG水解的抑制剂，也会在非高温HBSS或半合子（HBAS）小鼠中产生痛觉过敏，但并未在高过时的HBSS小鼠中影响痛觉过敏。daglβ的抑制剂KT109的全身性和内倾剂给药减少了HBSS小鼠的机械和热痛觉过敏。Hypergeria的降低伴随着2 AG，PGE 2和PGE 2 -G的降低。这些结果表明，通过靶向daglβ来维持血液中2-AG的生理水平可能是治疗SCD疼痛的新颖有效的方法。