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World File Search System免疫毒素
社论：工程化靶向癌症免疫疗法
传统的癌症疗法，包括手术、放疗和化疗，在治疗早期癌症患者方面效果良好，但它们往往无法治愈许多在不同器官发生转移的患者。为了克服这个问题，在过去的几十年里，人们开发了更具选择性的疗法，例如免疫疗法。免疫疗法的目的是增强免疫系统针对癌症的能力，从而选择性地杀死癌细胞，同时保留正常组织。不幸的是，癌细胞使用几种机制来削弱免疫疗法的功效，例如新抗原的表达、免疫抑制分子（IDO、PD-L1）的过度表达、髓系抑制细胞（MDSC）和调节性 T 细胞在肿瘤微环境（TME）中的积累。为了提高免疫疗法的功效并克服 TME 对免疫系统的抑制活性，人们开发了工程化的靶向癌症免疫疗法。这些包括双特异性单克隆抗体、免疫毒素、融合蛋白、嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞、基因治疗和具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) 或补体依赖性细胞毒作用 (CDC) 活性的单克隆抗体 (mAb)。CAR-T 细胞技术基于患者 T 淋巴细胞的分离，然后对其进行设计以表达嵌合抗原受体 (CAR)。经过改造的 T 淋巴细胞可以以不涉及主要组织相容性复合体 (MHC) 的方式识别和杀死癌细胞。在体外增殖后，CAR-T 细胞被重新注入患者体内（Lin 等人）。
神经母细胞瘤中的抗体缀合物
神经母细胞瘤（NB）是一种小儿癌，通常以高风险形式表现出来，其特征是频繁复发和对常规疗法的抗性。这强调了对更有效和有针对性的治疗策略的迫切需求。一个有希望的大道是鉴定出肿瘤细胞上独特或过表达的表面抗原，这促进了抗体结合物和相关技术的发展。这些包括抗体 - 药物缀合物（ADC）和免疫毒素（ITS），它们将细胞毒性剂直接传递到肿瘤细胞，以及抗体 - 动型偶联物（AFCS），它们与高特异性型靶向恶性肿瘤结合，与表面抗原结合。此外，放射免疫疗法（RIT）允许直接与单克隆抗体直接与肿瘤细胞相关的放射性同位素的精确输送。adcs，IT和RIT代表了一种新型的抗癌药物，提供精确治疗，具有降低的全身性毒性，使得更长，更可能更有效的治疗方案。同时，AFC是诊断中有价值的工具，有助于检测和表征恶性组织。尽管NB的抗体结合物进行了进步，但仍有显着的挑战，包括优化有效载荷交付，减轻靶向效果以及解决肿瘤异质性。未来的研究还应优先考虑将这些技术的重新发现和整合到多模式治疗方案中，以改善小儿NB患者的预后。
药物靶向
目前全身给药的主要问题是：药物在体内均匀分布；药物对病理部位缺乏特异性亲和力；需要大剂量的药物才能达到较高的局部浓度；由于药物剂量大而导致非特异性毒性和其他不良副作用。药物靶向性，即药物在靶区的主要积累，与给药方法和途径无关，可以解决其中许多问题。目前，药物靶向的主要方案包括直接将药物应用到患处、被动药物靶向（药物在血管渗漏区域自发积累，或增强通透性和保留性-EPR效应）、“物理”靶向（基于病理区域的异常pH值和/或温度）、磁靶向（或在外部磁场作用下靶向固定在顺磁性材料上的药物）以及使用特定“载体”分子（对感兴趣区域具有增加亲和力的配体）进行靶向。最后一种方法提供了最广泛的机会。可溶性聚合物、微胶囊、微粒、细胞、细胞影、脂质体和胶束等药物载体已成功用于体内靶向药物输送。虽然药物分子与靶向部分直接结合也是可能的（免疫毒素），但使用微储库型系统具有明显的优势，例如高负载能力、可以控制药物载体系统的大小和渗透性以及使用相对较少的载体分子将大量药物输送到靶标。将考虑所列系统和方法在输送治疗和诊断剂方面的实际用途。 2000 Elsevier Science BV 保留所有权利。
已获批准抗体疗法的全球格局
抗体疗法近年来已成为一类重要的治疗方法，因为它们在治疗癌症、免疫相关疾病、传染病和血液病等多种主要疾病方面表现出了出色的疗效和安全性。过去十年，全球抗体疗法的研发取得了重大进展。在这篇综述中，我们收集了截至 2022 年 6 月 30 日的 Umabs 抗体疗法数据库 (Umabs-DB, https://umabs.com ) 中的可用数据。Umabs-DB 显示，全球已有 162 种抗体疗法获得至少一个监管机构的批准，其中美国有 122 种，其次是欧洲有 114 种，日本有 82 种，中国有 73 种，而生物仿制药、诊断和兽用抗体不包括在我们的统计中。尽管美国和欧洲几十年来一直处于领先地位，但日本和中国在过去十年中取得了快速发展。已获批准的抗体疗法包括 115 种典型抗体、14 种抗体-药物偶联物、7 种双特异性抗体、8 种抗体片段、3 种放射性标记抗体、1 种抗体偶联免疫毒素、2 种免疫偶联物和 12 种 Fc-融合蛋白。它们针对 91 个药物靶点开发，其中 PD-1 最受欢迎，全球有 14 种基于抗体的癌症治疗药物获批。本综述概述了已获批准的抗体疗法在监管机构、治疗靶点和适应症方面的全球格局，旨在深入了解抗体疗法的全球发展趋势。
建立降钙素受体作为治疗胶质母细胞瘤的可行靶点的案例
摘要：由于脑肿瘤胶质母细胞瘤 (GBM) 的平均生存期不到 15 个月，研究人员正在积极寻找新的靶向疗法。本文我们讨论了降钙素受体 (CT 受体) 的提议，该受体在 76-86% 的患者活检中表达，由恶性胶质瘤细胞和假定的胶质瘤干细胞 (GSC) 表达，因此代表了潜在的治疗靶点。42% (42%) 的高级别胶质瘤 (HGG；代表 GSC) 细胞系表达 CT 受体蛋白。CT 受体在生物体的整个生命周期中广泛表达，在某些情况下会促进细胞凋亡。目前尚不清楚 CT 受体的常见异构体中哪种是主要表达的，但假设插入阳性异构体对细胞应激有功能性反应。耐药性恶性肿瘤的模型是化疗在激活静止干细胞以替换肿瘤组织层次中起直接作用的模型。鉴于静止肌肉（卫星）干细胞中 Notch-CT 受体-V 型胶原蛋白轴的激活，本文讨论了 CT 受体在维持静止癌症干细胞中所起的推定作用。报告了四种 HGG 细胞系的药理学 CT 反应谱。CT 反应者和无反应者均对基于抗 CT 受体抗体的免疫毒素敏感。CALCR mRNA 表现出通常与癌细胞相关的可变剪接，这可能导致 CT 无反应者表现出非典型药理学并解释肿瘤抑制。由于 CALCR mRNA 固有的不稳定性，对患者样本中的 CT 受体蛋白进行分析将获得有关 GBM 和其他癌症中 CT 受体表达的改进数据，并了解剪接变体的作用和活性。这些知识将有助于有效靶向该受体以治疗 GBM。
基于嵌合抗原受体的细胞疗法治疗 T 细胞恶性肿瘤
T 细胞恶性肿瘤可分为前体（T 急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，T-ALL/LBL）和成熟 T 细胞肿瘤，由 28 种不同的实体组成。这些恶性肿瘤大多具有侵袭性，预后较差。复发/难治性 (R/R) 疾病的预后尤其糟糕，进展后预期生存期仅为数月。靶向治疗，例如抗 CD30 免疫毒素 brentuximab vedotin、抗 CD38 抗体 daratumumab 和抗 CCR4 抗体 mogamulizumab 仅对部分 T 细胞肿瘤患者有效。嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 通常用于治疗 R/R B 细胞恶性肿瘤，然而，它们在 T 细胞白血病和淋巴瘤中的应用存在一些特定的障碍，包括自相残杀、恶性细胞转染风险和 T 细胞发育不全。这些问题的解决方案依赖于靶抗原选择、CRISPR/Cas9 或 TALEN 基因编辑、CAR-T 表面抗原表达的翻译后调控和安全开关。使用基因编辑产品观察到染色体结构变化和基因表达的整体变化。我们在 www.clinicaltrials.gov 上注册了 49 项基于 CAR 的疗法研究。它们中的大多数以 CD30 或 CD7 抗原为目标。只有少数研究的结果可用。一般而言，临床反应率超过 50%，但报告的随访时间很短。 CAR 疗法的特定毒性，即细胞因子释放综合征 (CRS)，似乎与目标抗原和制造细胞的来源有关。抗 CD7 CAR-T 细胞中的 CRS 比抗 CD30 细胞中更常见，但在大多数患者中症状较轻。在基因编辑的同种异体 CAR-T 细胞后观察到更严重的 CRS。免疫效应细胞相关神经毒性 (ICANS) 较轻且不常见。还观察到先前造血干细胞供体的同种异体 CAR-T 细胞后的移植物抗宿主病 (GvHD)。与抗 CD19 CAR-T 细胞类似，最常见的毒性是血细胞减少症。基于 CAR 的细胞疗法对于 T 细胞恶性肿瘤似乎是可行且有效的，然而，基于 CAR 的产品的最佳设计仍然未知，需要长期随访以评估其真正潜力。