沉积单钠和焦磷酸钙(MSU和CPP)微晶体负责痛风和软骨钙化中的疼痛和复发性炎症。在这些病理学中,炎症反应是由于巨噬细胞的激活引起的,负责释放包括IL-1β在内的各种细胞因子。IL-1β的成熟是由多蛋白质NLRP3插度介导的。在这里,我们发现晶体通过晶体的激活和IL-1β的同时产生的激活取决于细胞体积通过激活OSMO敏感的LRRC8阴离子通道的调节。LRC8的药理抑制和遗传沉默消除了晶体在体外和晶体诱导的胞内肿块模型中的浮游性激活。MSU/CPP晶体暴露时LRRC8激活诱导ATP释放,P2Y受体的激活和NLRP3炎性流向膜体激活和IL-1β成熟所必需的细胞内钙升高。在关节晶体诱导的炎症的背景下,我们确定了LRRC8 OSMO敏感的阴离子Channels具有病理生理相关性的功能。
骨关节炎(OA)是成年人人群中最常见的关节炎形式,也是疼痛和残疾的主要来源。对于开发有效的OA治疗的有效药理疗法有很大的无法满足的需求。除了自发发生的OA动物模型外,还开发了许多实验动物模型,以提供有关发病机理和进展机制的见解。这些动物模型中的许多模型也用于药物开发管道。在这里,我们概述了OA的常用和新兴的临床前小动物模型,并在转化药物开发的背景下强调了小动物模型的优势和局限性。发表的文献中有关这些小动物模型的技术可靠性及其准确预测临床药物发育结果的能力的信息有限。可用模型的成本和复杂性是制药公司,生物技术初创公司以及希望将临床前模型纳入目标验证,发现和开发管道中的合同研究组织的重要考虑因素。与工业相关的进一步考虑包括时间表,归纳方法,重现性的关键问题,
感染后的炎症性关节炎的特征是感染性疾病发作后关节炎症。自共vid-19大流行以来,在199年感染后,炎症性关节炎的综合征已有据可查,并伴有炎症标记升高[1,2]。受牛肉后-19炎症性关节炎影响的患者经常报告持续的弥漫性关节疼痛和疲劳[1]。在19009年感染和关节炎的严重程度之间没有建立的关联。因此,即使是无症状的Covid-19疾病的患者,感染后也会出现严重的炎症性关节炎。尽管在体格检查中通常没有可检测的滑膜炎,但一部分患者的多个关节和C反应蛋白(CRP)的质量升温[1]。
慢性疼痛病理是由周围和/或中枢神经系统的适应不良变化引起的,是一种影响 20% 欧洲成年人口的致残性疾病。更好地了解这种发病机制将有助于确定新的治疗目标。最近,从大脑网络之间连贯的低频血流动力学波动中提取的功能连接 (FC) 为研究大规模大脑网络及其在神经/精神疾病中的破坏提供了一种强有力的方法。对 FC 的分析通常是对随时间推移的平均信号进行的,但最近,对 FC 动态的分析也提供了新的有希望的信息。考虑到持续性疼痛动物模型的局限性以及它们作为增进我们对慢性疼痛致病性神经生物学基础的理解的有力工具,本研究旨在通过使用功能性超声成像(一种具有独特时空分辨率(100 μ m 和 2 ms)和灵敏度的神经成像技术)来确定临床相关的持续性炎症疼痛(佐剂性关节炎)动物模型中功能连接的变化。我们的研究结果显示,关节炎动物的 FC 发生了显著变化,例如躯体运动 (SM) 网络的一个子部分,发生在疾病开始后数周。此外,我们首次证明通过超声评估的动态功能连接可以为我们定义为大脑状态的动态模式提供定量和可靠的信息。虽然主要状态由 SM 网络中血流动力学波动的整体同步组成,但关节炎动物在统计上花费更多时间处于其他两种状态,其中发炎后爪的初级感觉皮层的波动与 SM 网络的其余部分不同步。最后,将 FC 变化与个体动物的疼痛行为相关联表明 FC 改变与疼痛的认知或情感方面之间存在联系。我们的研究引入了 fUS 作为一种新的转化工具,以增强对慢性疼痛主要临床前模型中动态疼痛连接组和大脑可塑性的理解。
简明英语摘要背景和研究目标类风湿性关节炎是一种常见疾病,影响英国每 100 名成年人中的 1 名。当免疫系统错误地攻击关节时,就会发生这种情况,导致疼痛、僵硬、疲劳,并可能导致关节损伤和残疾。现代关节炎药物可帮助超过三分之一的患者实现缓解,但这些药物可能有副作用,需要定期进行血液检查。这项研究旨在了解一些患者如何停止服用关节炎药物而不会出现症状,即所谓的“无药物缓解”,以及这会如何影响他们的感受和未来的健康。
©作者在欧洲放射学学会的独家许可下。2022 Open Access本文均在创意共享归因4.0国际许可下获得许可,该许可允许以任何媒介或格式使用,共享,适应,分发和复制,只要您适当地归功于原始作者(S)和来源,并提供了与创意共享许可证的链接,并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中,除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料,并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途,则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/4.0/。
Laure Gossec ,1,2 Andreas Kerschbaumer ,3 Ricardo Jo Ferreira ,4,5 Daniel Aletaha ,3 Xenofon Baraliakos ,6 Heidi Bertheussen,7 Wolf-Henning Boehncke,8 Bentensen,8 Bentensen,8 Bentensegn,iiagen l winthrop ,14 Andra Balanescu,15 Peter v Balint,16 Gerd R bulmester,17 Juan dCañete,18,19 Pascal Claudepierre,20,21 Lihi Eder Eder 32 Helena Marzo-Ortega ,32 Filip E van den Bosch ,42 Annette van der Helm-Van Mil-Van,43 AlenDéder4 ijde ,43 Josef S Smolen 3
1,PISA大学临床与实验医学系风湿病学部; 2锡耶纳大学医学科学,外科和神经科学系风湿病学部; 3风湿病学部门,SOC Rumatology,USL Toscana Centro,佛罗伦萨; 4意大利比萨州皮桑大学医院(AOUP)风湿病科。 Lorenzo Esti,医学博士Federico Fattorini,MD Cosimo Cigolini,MD Stefano Gendileschi,MD Riccardo Terenzi,MD Linda Carli,请向Corpsontce致辞:琳达·卡利(Linda Carli),linda carli Rheumatology,climal and Fullifience offeriential Medicine of Pressa prosa,proma proma,proma proma proma proma,proma 67。 电子邮件:81clinda@gmail.com在2024年Janugue收到;于2025年20月20日接受。 临床风湿性2025; 43; 4-13。 在1,PISA大学临床与实验医学系风湿病学部; 2锡耶纳大学医学科学,外科和神经科学系风湿病学部; 3风湿病学部门,SOC Rumatology,USL Toscana Centro,佛罗伦萨; 4意大利比萨州皮桑大学医院(AOUP)风湿病科。Lorenzo Esti,医学博士Federico Fattorini,MD Cosimo Cigolini,MD Stefano Gendileschi,MD Riccardo Terenzi,MD Linda Carli,请向Corpsontce致辞:琳达·卡利(Linda Carli),linda carli Rheumatology,climal and Fullifience offeriential Medicine of Pressa prosa,proma proma,proma proma proma proma,proma 67。电子邮件:81clinda@gmail.com在2024年Janugue收到;于2025年20月20日接受。 临床风湿性2025; 43; 4-13。 在电子邮件:81clinda@gmail.com在2024年Janugue收到;于2025年20月20日接受。 临床风湿性2025; 43; 4-13。 在临床风湿性2025; 43; 4-13。在
西部安大略省和麦克马斯特大学关节炎指数(WOMAC)仪器评估了三个维度(疼痛,僵硬和身体功能),它使用24个项目:疼痛(5),僵硬(2)和身体功能(17)项目。它产生三个子量表得分,每个维度一个分数和一个总索引得分[19]。本研究中使用的WOMAC版本使用0-4的量表,得分较低,表明症状水平较低或身体残疾。分别以疼痛,僵硬和身体功能分别将每个子量表汇总到最高分数20、8和68分。WOMAC总数分数或全局得分通常是通过总结3维度的分数来计算的[20]。问卷是自我管理的,大约需要5-10分钟才能完成。
结果:在表达SPD-L1(SHPD-L1)最佳亚型的AAV6载体的关节内注射后,与野生型PD-L1相比,观察到更大的效力,而关节炎改善所需的AAV6/SHPD-L1则较低。为了研究SPD-L1的全身表达的治疗作用,我们通过恢复轨道注射在CIA小鼠中施用AAV8/SHPD-L1基因治疗,并发现关节炎症和PAW肿胀的显着改善,在幼稚的小鼠中表现出相似的表型。在AAV8/ SHPD-L1处理的CIA小鼠中,总免疫球蛋白和抗胶原蛋白的特定抗体的水平低于对照组的抗体。在SHPD-L1处理的小鼠中,血液中促炎性细胞因子的水平也显着降低。此外,脾脏中的T细胞凋亡率在处理后的小鼠中增加了2倍。最后,我们通过肌肉注射研究了AAV/ SHPD-L1的治疗作用。注射AAV6/SHPD-L1后,pAW肿胀减少,关节炎症减少,血液中促炎细胞因子的降低和降低。SHPD-L1的治疗作用是通过用AAV载体肌肉处理来依赖于剂量的。