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在希望与现实之间：通过核酸药物治疗遗传病
与一般人群相比，罕见病 (RD) 影响的人数较少，且大多是遗传性疾病。最初的临床症状通常出现在出生或儿童时期，患者忍受着剧烈的疼痛和逐渐丧失自主能力，这通常与预期寿命短有关。直到最近，RD 的低患病率和诊断的延迟一直阻碍着研究。基于核酸 (NA) 的疗法时代彻底改变了 RD 治疗的格局，随着一些基于 NA 的疗法现在进入临床阶段，疾病改良药物开发的前景也带来了新的希望。在此，我们回顾了已获批准和目前正在研究用于治疗 RD 的基于 NA 的药物。我们还讨论了基于 NA 的疗法和递送系统的最新结构改进，这些改进克服了其市场扩展的主要限制，以及目前为解决内体逃逸问题而开发的方法。我们最后就这项新技术在监管批准和生产可持续性方面引发的道德和社会问题展开了讨论。
用于核酸输送的聚合物车辆
聚合物车辆是用于治疗基因递送的多功能工具。许多聚合物（将核酸组装到车辆中时）可以保护货物免受体内降解和清除，并促进其转移到细胞内隔室中。聚合物合成中的设计选项产生了全面的分子和产生的车辆配方。可以操纵这些特性，以实现与核酸货物和细胞的更强关联，改善了内体逃生或取决于应用的持续递送。在这里，我们描述了临床前和临床应用中聚合物使用和相关策略的当前方法。提供遗传材料的聚合物车辆已经在体外和动物模型中实现了显着的尖端终点。从我们的角度来看，通过抑制分析，可以更好地模仿体内环境，改善目标特异性的策略以及可扩展的聚合物合成技术，这种治疗方法的影响将继续扩展。©2020 Elsevier B.V.保留所有权利。
CEP55 抑制剂
有丝分裂时膜脱落的部位。在中体中，CEP55 通过 EABR 结构域与 ESCRT-I 亚基成员 TSG101（肿瘤易感基因 101）和 ALIX（ALG-2 相互作用蛋白 X）直接相互作用，募集运输机制所需的内体分选复合物 (ESCRT) 成分，然后募集 ESCRT-III 完成胞质分裂。7,8 在多种与癌症患者预后不良相关的肿瘤中均发现 CEP55 的过表达。CEP55 的上调促进小鼠的基因组不稳定性和肿瘤形成。体外研究发现，CEP55 过表达通过 PI3K/Akt 信号通路诱导不受控制的细胞增殖。9 相反，CEP55 失调与细胞分裂不完全和异常有关。 10,11 这种抗癌策略的预期结果是抑制 CEP55 活性导致细胞异常分裂，随后癌细胞死亡。因此，本研究提供了有关 CEP55 基因的全面信息，包括其表达、功能域、重要的磷酸化位点以及异常的不良临床病理特征
在常用的枯草芽孢杆菌染色体整合中的历史序列缺失
letctin是一个哺乳动物聚糖结合蛋白的家族，与众多细胞过程的调节剂有关，包括细胞迁移，凋亡和免疫调节。该家族的几个成员，例如Galectin-1，表现出细胞表面和细胞内功能。有趣的是，lectectin-1可以在内膜系统，核或细胞质以及细胞表面中找到。对细胞隔室之间的半流量运输（包括其非常规分泌和内在化过程）的机制知之甚少。在这里，我们确定了外源乳糖素1进入细胞的途径，并探索了其作为蛋白质和siRNA疗法的递送载体的能力。我们使用了以抗体 - 药物缀合物为模型的Galectin-1-Toxin结合物作为全基因组CRISPR筛查中的选择工具。我们发现Galectin-1以聚糖依赖性的方式与内体 - 溶酶体运输受体Tortilin相互作用，从而调节Galectin-1运输到溶酶体。此外，我们表明可以利用该途径来传递功能性siRNA。这项研究阐明了lectectin-1被细胞内在化的机制，并提出了通过lectectin-1偶联的细胞内药物递送的新策略。
2020; 16(10): 1724-1731. doi: 10.7150/ijbs.45498 综述 以内吞途径和自噬过程为靶点作为 COVID 的新治疗策略
冠状病毒 (CoV) 是一类有包膜的单链正基因组 RNA 病毒，其中一些已知可引起人类严重呼吸道疾病，包括严重急性呼吸综合征 (SARS)、中东呼吸综合征 (MERS) 和正在发生的冠状病毒病-19 (COVID-19)。病毒感染的一个关键因素是病毒进入宿主细胞的过程。在过去的二十年里，人们对内吞途径和自噬过程在病毒进入和复制中的重要性的认识不断加深。因此，包括内体和溶酶体在内的内吞途径已成为开发对抗冠状病毒引起的疾病的治疗策略的重要目标。在本篇小综述中，我们将重点讨论内吞途径以及自噬过程在包括 SARS-CoV、MERS-CoV 和新冠（严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)）在内的几种致病冠状病毒的病毒感染中的重要性，并讨论针对这些过程的治疗药物的开发。这些知识将为控制正在进行的 SARS-CoV-2 感染流行和治疗 COVID-19 提供重要线索。
多路复用DNA-Paint成像晚期/溶酶体蛋白组成的异质性
晚期内体/溶酶体（LELS）对于许多生理过程至关重要，它们的功能障碍与许多疾病有关。蛋白质组学分析已经鉴定出数百种LEL蛋白，但是，这些蛋白是否均匀地存在于每个LEL上，或者是否存在具有独特蛋白质组成的细胞类型依赖性LEL亚群，尚不清楚。我们采用了定量的多重DNA-油漆超分辨率方法来检查单个LELS上六种关键LEL蛋白（Lamp1，Lamp2，CD63，TMEM192，NPC1和LAMTOR4）的分布。虽然LAMP1和LAMP2在LEL中含量丰富，但标志着公共种群，大多数分析的蛋白质与特定的LEL亚群有关。我们的多重成像方法基于其独特的膜蛋白组成，最多鉴定出多达八个不同的LEL亚群。此外，我们对这些亚群和线粒体之间的空间关系的分析表明，NPC1阳性LELS的细胞类型特异性趋势与线粒体紧密地位。我们的方法将广泛适用于在许多生物学环境中用单细胞器分辨率来确定细胞器异质性。
α-突触核蛋白泛素化 - 在蛋白质的功能和Lewy身体的发育
突触核酸是神经退行性疾病，其特征在于含有lewy体的α-突触核蛋白的积累。泛素化是一种关键的翻译后修饰，已被公认为是α-突触核蛋白的细胞动力学的关键调节剂，影响其降解，聚集和相关的神经毒性。本综述对当前对α-突触核蛋白泛素化的理解及其在突触核苷的发病机理中的作用，特别是在帕金森氏病的背景下。我们探索了负责α-突触核蛋白泛素化的分子机制，重点是主要通过内体溶酶体途径发生的E3连接酶和去渗透过程中涉及的降解过程中的作用。审查进一步讨论了这些机制的失调如何有助于α-核蛋白聚集和LB形成，并为将来研究α-突触核蛋白泛素化的作用提供了建议。理解这些过程可能会阐明潜在的治疗途径，这些途径可以调节α-突触核蛋白泛素化，以减轻其在突触核酸病变中的病理影响。
蛋白质组学鉴定组织蛋白酶W的潜在靶蛋白作为其发展为流感靶标的药物
摘要插入病毒（IAV）为有效复制的众多宿主因素。半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶W（CTSW）已被确定为IAV进入所需的一个宿主因子，这特别是从后期内体逃脱了IAV。然而，迄今为止，CTSW的底物特异性和前病毒机制尚不清楚。在这里，我们表明细胞内但不分泌的CTSW促进了病毒式进入。我们使用高通量蛋白质组学方法末端胺同位素标记（TAILS）揭示了CTSW的79个潜在的直接和31个潜在的间接细胞靶蛋白，并确定由CTSW底物共享的裂解基序。随后与来自RNA干扰（RNAI）屏幕的数据进行IAV宿主因子的数据集成，从而发现了第一个见解CTSW的病毒功能。值得注意的是，与IAV感染后的野生型小鼠相比，CTSW降低的小鼠的存活率和死亡率延迟25％。完全支持将CTSW作为新型宿主指导的抗病毒疗法的药物的开发。
RNA递送的脂质纳米颗粒的视角
摘要在过去的二十年中，脂质纳米颗粒（LNP）在纳米医学，生物技术和药物递送领域中演变为有效的生物兼容和可生物降解的RNA递送平台。它们是新型的bionanomatials，可用于封装广泛的生物分子，例如mRNA，如Covid-19-19s mRNA疫苗的当前成功所证明的那样。因此，重要的是要对RNA传递的LNP进行观点，这进一步为希望在基于RNA的LNP领域工作的研究人员提供了有用的指导。此视角首先将制备LNP的方法提出来，然后引入关键表征参数。然后，总结了研究LNP的体外细胞实验，包括细胞选择，细胞活力，细胞缔合/摄取，内体逃逸及其功效。最后，讨论了动物选择，给药，剂量和安全性及其治疗功效方面的体内动物实验。作者希望这种观点可以为进入基于RNA的LNP领域的研究人员提供宝贵的指导，并帮助他们了解基于RNA的LNPS所需的关键参数。
基于Dynein的贩运的基因组规模要求，由高质量阵列CRISPR屏幕
细胞质动力蛋白-1（动力蛋白）电动机在细胞组织中起着关键作用，通过将各种细胞成分转移到微管的负末端。然而，关于电动机的生物合成，组装和功能多样性如何精心策划的知之甚少。为了解决这个问题，我们使用动力蛋白连接的过氧化物酶体和早期内体作为读数进行了阵列CRISPR功能丧失屏幕。从靶向18,253个基因的指南RNA文库中，回收了195个经过验证的命中，并将其解析为影响多个动力蛋白货物的人，以及效果仅限于一部分货物的那些货物。由多重图像产生的高维表型指纹的聚类揭示了与许多细胞过程有关的共同功能基因，包括几个候选核心动力蛋白功能的新型调节剂。对这些蛋白之一的机械分析，即RNA结合蛋白SUGP1，提供了证据，证明它通过维持动力蛋白激活剂LIS1的功能表达来促进货物运输。我们的数据集代表了用于研究基于微管的运输的新假设的丰富来源，以及通过我们的高内容成像捕获的蜂窝组织的其他几个方面。