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SARS-COV-2通过C型凝集素受体DC-SIGN抑制树突状细胞TLR4诱导的免疫力
SARS-COV-2导致COVID-19，这是一种传染病，症状从轻度感冒到严重的肺炎，炎症甚至死亡。尽管强烈的炎症反应是引起发病率和死亡率的主要因素，但在严重的covid-19期间，伴随性超级感染通常会引起肺炎，菌血症和败血症。异常的免疫反应可能是对细菌的敏感性增强，但在COVID-19期间，这些机制仍不清楚。在这里，我们调查了SARS-COV-2是否直接施加对细菌的免疫反应。我们研究了人树突状细胞（DC）在暴露于SARS-COV-2尖峰（S）蛋白和SARS-COV-2主要分离株（HCOV-19/意大利）后，对各种细菌触发器的功能。值得注意的是，DC在SARS-COV-2 S蛋白或SARS-COV-2分离株中的预曝光导致I型干扰素（IFN）（IFN）和细胞因子反应减少，响应对Toll-like受体（TLR）4激动剂脂多糖（LPS）（LPS），而其他TLR Agonist则不受欢迎。SARS-COV-2 S蛋白与C型凝集素受体DC-SIGN相互作用，尤其是，用抗体恢复了I型IFN和细胞因子对LPS的抗体的DC-SIGN。此外，通过小分子抑制剂阻止了激酶RAF-1，恢复了对LPS的免疫反应。这些结果表明，SARS-COV-2通过DC-SIGN诱导的RAF-1途径调节DC功能。这些数据表明SARS-COV-2通过DC-标志积极抑制直流功能，这可能解释了在Covid-19和细菌超细胞感染患者中观察到的较高死亡率。
2025; 16(4): 1296-1309. doi: 10.7150/jca.104000 研究论文 galectin-8对耐药乳腺癌的临床影响
乳腺癌仍然是全球女性癌症相关死亡的主要原因。降低乳腺癌死亡率的一个重大挑战是多药耐药性。这种耐药性通过各种机制产生，例如药物外排增强、DNA修复改善、逃避衰老、表观遗传修饰、肿瘤异质性、肿瘤微环境 (TME) 的改变以及上皮-间质转化 (EMT)。这些因素共同使得克服耐药性变得尤为困难。因此，在本研究中，我们分析了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的数据，并确定了一个新基因半乳糖凝集素-8，它在乳腺癌进展中起着关键的调节作用。基因集富集分析 (GSEA) 进一步揭示了半乳糖凝集素-8 参与调节乳腺癌的耐药性。为了验证这一发现，我们进行了一项质谱分析，比较了耐药三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞系与对照组。我们的结果表明，耐药细胞中半乳糖凝集素 8 的表达显著增加，且存在统计学上的显著差异。此外，我们发现降低耐药细胞系中半乳糖凝集素 8 的表达不仅可以恢复抗癌药物的有效性，还可以抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。因此，我们的研究结果强调了半乳糖凝集素 8 的重要预后和治疗潜力，强调了未来研究探索乳腺癌靶向治疗策略的重要性。
定向进化驱动的结构可塑性增加是结合补体凝集素途径阻断 MASP 抑制剂肽的先决条件
摘要：MASP-1 和 MASP-2 是补体凝集素途径的关键激活蛋白酶。第一种特异性甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 (MASP) 抑制剂已通过噬菌体展示从 14 个氨基酸向日葵胰蛋白酶抑制剂 (SFTI) 肽开发出来，产生了基于 SFTI 的 MASP 抑制剂 SFMI。在这里，我们展示了我们分析的 MASP-1/SFMI1 复合物的晶体结构，并将其与其他现有的 MASP-1/2 结构进行了比较。刚性骨架结构长期以来一直被认为是蛋白酶肽抑制剂的结构先决条件。我们发现围绕 P2 Thr 残基组织的疏水簇对于野生型 SFTI 的结构稳定性至关重要。我们还发现，相同的 P2 Thr 可阻止刚性 SFTI 样肽与两种 MASP 的底物结合裂隙结合，因为裂隙被大型守门酶环部分阻断。定向进化通过将 P2 Thr 替换为 Ser 消除了这一障碍，为 SFMI 提供了高度的结构可塑性，这对 MASP 抑制至关重要。为了更深入地了解基于 SFMI 的 MASP-2 抑制的结构标准，我们系统地修改了 MASP-2 特异性 SFMI2，方法是封端其两个末端并用不同长度的硫醚接头替换其二硫键。通过这样做，我们还旨在生成一种多功能支架，该支架可抵抗还原环境并在含有外肽酶的生物环境中具有更高的稳定性。我们发现，抗还原的二硫键取代的 L-2,3-二氨基丙酸 (Dap) 变体具有接近天然的效力。由于 MASP-2 与 COVID-19 患者危及生命的血栓形成有关，我们的合成、选择性 MASP-2 抑制剂可能成为相关的冠状病毒候选药物。■ 简介
铜绿假单胞菌激活凝集素靶向前药，实现自毁性抗生素释放
摘要：慢性铜绿假单胞菌感染的特征是生物膜形成，这是铜绿假单胞菌的主要毒力因子，也是广泛耐药性的原因。氟喹诺酮类药物是有效的抗生素，但与严重的副作用有关。两种细胞外铜绿假单胞菌特异性凝集素 LecA 和 LecB 是关键的结构生物膜成分，可用于靶向药物输送。在这项研究中，几种氟喹诺酮类药物通过可裂解的肽接头与凝集素探针结合，产生凝集素靶向前药。从机制上讲，这些结合物因此在全身分布中保持无毒，并且只有在感染部位积聚后才会被激活以杀死细菌。合成的前药在宿主血浆和肝脏代谢存在下被证明是稳定的，但在体外，在铜绿假单胞菌存在下，会以自毁方式迅速释放抗生素货物。此外，该前药在体外表现出良好的吸收、分布、代谢和消除（ADME）特性和降低的毒性，从而建立了第一个针对铜绿假单胞菌的凝集素靶向抗生素前药。■ 介绍
人工智能方法在生物和医学数据中的开发和应用
蛋白质功能预测是生物信息学的一个热门话题。由于测序数据的增加，越来越多的蛋白质需要功能注释。本专题中的四篇作品开发了基于机器学习的方法来预测蛋白质功能。Liang 和 Zhang [1] 专注于预测凋亡蛋白的亚细胞定位，因为凋亡蛋白参与了许多生物过程。他们设计了一个计算模型来预测凋亡蛋白的亚细胞定位。在他们的模型中，进化信息和非负矩阵分解被用于制定蛋白质样本。支持向量机 (SVM) 是分类算法。他们在三个已发布的数据集上展示了他们的模型的性能。他们的模型将为凋亡蛋白分析提供指导。Yang 等人[2] 设计了一个人工智能模型来识别癌症凝集素。癌症凝集素是一类凝集素蛋白，在癌症的发生、生长和扩散中起着重要作用。正确识别癌症凝集素可以为癌症治疗提供重要线索。在这项工作中，他们利用序列信息描述癌症凝集素，并使用方差分析 (ANOVA) 来降低特征维度。在交叉验证测试中获得了良好的预测精度。第三项工作 [3] 描述了一种改进革兰氏阴性细菌分泌蛋白预测的计算策略。本文报道的模型使用位置特异性评分矩阵作为特征。使用 SVM 进行分类。他们的模型可以产生非常高的准确性。Ning 等人[4] 通过计算策略发现一些肽具有与 PbHRH 和 Romiplostim 中的 MHC-I 和 MHC-II 分子结合的潜在能力，可作为潜在表位。
自身免疫性溶血性贫血
UTOMMUNE溶血性贫血（AIHA）是由自身抗体与自我红细胞（RBC）反应的自身抗体引起的，导致RBC的破坏。温暖的aiha，与在37°C或体温下活跃的IgG自动体相关，是最常见的AIHA类型。冷诱导的溶血由冷凝集素疾病（CAD）和阵发性冷血红蛋白尿（PCH）组成。CAD是AIHA的一种形式，其中冷凝集素会引起与RBC凝集相关的临床症状，并在体内较冷的部分和溶血性的ANE MIA中引起临床症状。冷凝集素是针对RBC抗原的IgM自身抗体，最佳温度为3至4°C。使用温暖的AIHA和CAD，COOMBS测试通常用于识别自身抗体和调节。针对红细胞上P抗原的IgG自身抗体与PCH相关，可以使用间接抗IGG Donath-Landstein ER检验鉴定。
Viscum专辑（槲寄生）提取物用于癌症的狗？
与癌症患者可获得的选择相比，狗的治疗选择通常更为有限。化学疗法通常是许多癌症的第一线治疗方法。但是，其功效可能受到限制，其副作用会影响其余生活的质量。本文简要概述了人类患者中粘膜专辑L.（槲寄生）提取物的经验，作为考虑使用槲寄生提取物治疗癌症犬的规定。槲寄生提取物含有 - 其他 - 凝集素和粘毒素，这些凝集素和粘毒素已经证明了对癌细胞以及免疫刺激功能的抗增殖作用。重要的是，由于其凝集素ML-1含量，它还改善了癌症患者的福祉，这可能会触发内啡肽的释放。与犬类细胞交叉反应并具有相对较低的副作用曲线，它提出了一个问题，即是否可以将槲寄生制剂视为癌症狗治疗方法的一部分。
开发高流行糖缀合物的C型凝集素面向表面：旨在模仿细胞表面上的多价相互作用
摘要：复杂碳水化合物与寡聚C型凝集素之间的多价相互作用控制着广泛的免疫恢复。最新，标准的SPR（表面等离子体共振）竞争测定在很大程度上是为了评估从单糖单元（低亲和力，MM）到多价元素拮抗剂（中等亲和力，µm）的结合特性。在此，我们报告了SPR竞争测定法的典型案例研究表明，它们低估了糖类群体抑制DC-SIGN和固定的糖缀合物之间相互作用的效力。本文描述了在DC-Sign取向的表面上的SPR直接相互作用的设计和实现，可扩展到其他C型凝集素表面，如这种Langerin。此设置提供了从多价糖类群体以及来自细胞内存纳米群中组织的DC-SIGN四聚体同时发出的内在亲戚生成的微观概述。为此，通过链球菌 /链霉菌素相互作用对DC-sign的共价生物构捕获提供了四聚dc-sign的保存以及所有活动位点的可访问性 /功能。从经过测试的糖类群落文库中，我们证明了脚手架结构，价值和基于糖基的配体对于达到DC-Sign的纳摩尔亲和力至关重要。GlyCocluster 3.D说明了此组中DC-Sign表面（KD = 18 nm）的最紧密结合伙伴。此外，可以在多价尺度上轻松分析胶质d的一致尺度的选择性，以比较其在不同C型凝集素固定的表面上的结合。这种方法可能会引起对导致亲和力的多价结合机制的新见解，并为有希望的特定和多价免疫调节剂的结合效力做出了重大贡献。
蛋白质 - 聚糖相互作用的原子级机器学习糖生物学中的蛋白质 - 聚糖相互作用和跨性识别
糖生物学中的跨性识别是生物学上常规蛋白质与生物聚糖的对映异构体之间的相互作用（例如，L蛋白与L-己糖结合的L蛋白质与L-Hexoses结合）与生命王国的生物体中的相互作用。通过对称性，它还描述了手性镜面蛋白与正常D-聚糖的相互作用。跨性识别的知识对于理解现有生命形式与人造镜像形式的潜在相互作用至关重要，但是目前已知的蛋白质 - 聚糖相互作用规则不足。为了构建一种学习这种相互作用的方法，我们构建了机器学习模型，以预测代表原子图的蛋白质和聚糖之间的结合强度，而不是单糖。基于聚糖的基于原子Q -gram和Morgan指纹（MF）表示，可以训练ML模型，以预测所有天然聚糖的聚糖，糖化化合物和对映异构体的凝集素结合特性。对此训练的关键是将不同的数据合并 - 某些数据与来自Glycan微阵列的相对荧光单元（RFU），而来自ITC的K d值的其他数据则是在特定的凝集素浓度下使用通用的“分数结合”参数F。MCNET是一个完全连接的神经网络体系结构，将MF和浓度（C）作为输入，并返回147个凝集素的F。MCNET的性能与Glynet模型相媲美，并且通过代理与其他最新的最先进的模型来预测蛋白质 - 聚糖相互作用的强度。MCNET有效预测了糖化化合物与甘叶蛋白1、3和7的结合。糖化化合物）。从基于单糖的描述中脱离，使MCNET可以预测跨性识别。我们使用液态聚糖阵列来验证一些预测，例如L-甘露糖与D-Mannose结合凝集素，纯化的CONA和DC-SIGN显示在细胞上的DC-SIGN以及L-MAN与半乳糖糖结合的凝集素的弱结合。MCNET的原子级输入使得从生活和非聚糖结构的所有王国中的各种聚糖中结合蛋白质 - 聚糖数据是可能的（例如，通用分数结合参数使得可以统一不同的定量观测值（K D / IC 50，RFU，色谱保留时间等）。我们认为，这种方法将有助于从不同的糖生物学数据集中合并知识，并预测与当前ML模型无法获得的不常见/不自然的聚糖的蛋白质相互作用。
使用二氧化硅纳米颗粒的新型脂化TLR7/8激动剂和基于黑凝集素的流感抗原促进了免疫反应
摘要：对同一抗原呈递细胞（APC）的抗原和佐剂的共同传递可以显着提高疫苗的疗效和安全性。在这里，我们报告了TLR7/8激动剂的可调疫苗共递送平台，以及重组流感抗原抗原血凝集素H7（H7）。A-SNP，并用INI-4001涂层，然后在H7的共涂层下吸附。INI-4001和H7均显示出对测试的A-SNP制剂的吸附> 90％。TNF- α and IFN- α cytokine release by human peripheral blood mononuclear cells as well as TNF- α , IL-6, and IL-12 release by mouse bone marrow-derived dendritic cells revealed that the potency of the INI-4001-adsorbed A-SNP (INI-4001/A-SNP) formulations was improved relative to aqueous formulation control.这种提高的效力取决于粒径和配体涂层密度。此外，从INI-4001/A-SNP制剂中测量了INI-4001的缓慢释放曲线，在7天后释放了30-50％INI-4001。体内鼠免疫研究表明，没有观察到的不良反应可显着改善H7特异性体液和Th1/Th17偏振T细胞免疫反应。低密度50 nm INI-4001/A-SNP在仅H7抗原基团和INI-4001水性配方控制的情况下显着提高IFN-γ和IL-17诱导。总而言之，这项工作引入了一个有效且具有生物相容性的基于SNP的共递送平台，该平台增强了TLR7/8激动剂辅助亚基疫苗的免疫原性。