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头颈癌发病机制中的分子途径和靶向治疗
头颈癌 (HNC) 表现出显著的异质性，包括不同的细胞来源、解剖位置和病因因素，再加上普遍的晚期诊断，给临床管理带来了重大挑战。基因组测序工作揭示了调节细胞增殖和存活的关键信号通路的广泛改变。针对这些失调通路的疗法设计计划正在进行中，几种候选分子正在进入临床评估阶段，包括 FDA 批准的用于 K-RAS 野生型、EGFR 突变型 HNSCC 治疗的 EGFR 靶向单克隆抗体西妥昔单抗等药物。非编码 RNA (ncRNA) 由于其在生物体液中的稳定性增强以及在 HNC 环境中的细胞内和细胞间信号传导中的重要作用，现在被认为是疾病管理的有力生物标志物，可催化进一步完善的诊断和治疗策略，更接近个性化医疗的要求。预计，对 HNC 特有的基因组和免疫学特征的深入了解将有助于更严格地评估靶向疗法的利弊，优化其临床部署，并促进治疗方法的创新进步。本综述介绍了驱动头颈部恶性肿瘤发生发展的 HNC 分子机制和突变谱的最新情况，并探讨了它们对推进诊断方法和精准治疗的意义。
使用挂锁探针解剖分子特征以解释病理状态 Anastasia Magoulopoulou
摘要 生命科学领域的最新技术进步极大地提高了我们以前所未有的深度在分子水平上解决科学问题的能力。自推出以来，下一代测序 (NGS) 实现了高通量分析，随着时间的推移，变得越来越普及和负担得起，塑造了研究和临床应用的未来。空间分辨转录组学 (SRT)，特别是原位测序 (ISS)，提供单细胞转录组数据，同时保留周围组织微环境的组织病理学背景。本论文探讨了挂锁探针与原位测序 (ISS) 或下一代测序 (NGS) 结合的应用，以解决与特定疾病相关的问题。在论文 I 中，我们研究了结核分枝杆菌 (Mtb) 与结核病感染小鼠肺中免疫细胞之间的空间相互作用，绘制了细菌簇和单个细菌附近的免疫相关转录本。我们的研究结果表明，在 Mtb 抗性的 C57BL/6 小鼠中，靠近单个细菌的巨噬细胞活化。相比之下，在易感染结核分枝杆菌的 C3HeB/FeJ 小鼠的肺组织中占主导地位的组织化肉芽肿未富集免疫激活转录本。这种方法提供了对结核病免疫反应的见解，并强调了空间分辨转录组学在研究宿主-病原体相互作用方面的能力。在论文 II 中，我们研究了非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的肿瘤微环境，重点研究了 T 细胞克隆性的影响。我们将 TCR 克隆性与基因突变、肿瘤免疫特征和对免疫疗法的反应联系起来。我们的数据显示，高 TCR 克隆性与高肿瘤突变负担、发炎的肿瘤表型以及对检查点抑制剂的反应改善有关，这表明其有可能成为 NSCLC 个性化免疫治疗的生物标志物。在论文 III 中，我们在空间上探索了新辅助治疗期间选定的 NSCLC 组织中的 TCR 模式和免疫细胞分布，这些组织具有匹配的未受影响的淋巴结，以及 HER2+ 乳腺癌病例。我们注意到，与匹配的淋巴结相比，癌症组织中的 TCR 多样性较低。我们的数据进一步揭示了扩增克隆型（主要是 CD8 T 细胞）的区域优势，这些克隆型位于靠近癌症区。总体而言，这些结果证明了 ISS 在提供诊断组织样本中肿瘤免疫微环境中克隆 T 细胞扩增之间相互作用的关键空间细节方面的实用性，特别是在治疗环境中。在论文 IV 中，我们开发了一种基于分子倒置探针 (MIP) 的经济高效的检测血液样本中微生物病原体和抗菌素耐药性标志物的检测方法，即使在资源匮乏的环境中也能提供高特异性和灵敏度。MIP 方法简化了病原体检测，无需进行大量的样品制备或生物信息学分析，使其成为资源匮乏地区监测传染病的便捷工具。总的来说，这项工作展示了挂锁探针和先进技术的应用，以加深我们对疾病的了解并改善诊断和个性化治疗。
通过呼吸道感染对肺泡景观的形成和肺免疫的长期后果 人类小亚基的核仁成熟 饮食能量水平对压力肉鸡的性能，血浆参数和中央AMPK水平的影响 使用组合优化的可再生发电资产 “我的数据组织和您的数据组织一样好”谬误 优化均质M4钢微结构的有向能量沉积过程的激光功率 基于大脑的预测的挑战和前景 在格陵兰收集风能并将其作为电或能量富含能量的分子出口 鳞茎的神话般的故事。 | Rev Sen 欧洲多学科肿瘤委员会支持Cross 微生物外多糖的进步 b''
呼吸道感染，尤其是病毒感染以及其他外部环境因素，已显示出深远影响肺中巨噬细胞种群。尤其是，肺泡巨噬细胞（AMS）是呼吸道感染期间重要的前哨，其消失为招募的单核细胞（MOS）开辟了一个细分市场，以区分居民巨噬细胞。尽管这个话题仍然是激烈辩论的重点，但AMS的表型和功能在炎症性侮辱后重新殖民地殖民地的殖民地（例如感染）似乎部分取决于其起源，但也取决于局部和/或系统的变化，这些变化可能在表观遗传学水平上被划界。呼吸道感染后的表型改变具有长期塑造肺免疫力的潜力，从而导致有益的反应，例如保护过敏性气道侵入或对其他感染的保护，但与免疫病理发展相关时也有害反应。本综述报告了病毒诱导的肺巨噬细胞功能改变的持续性，并讨论了这种烙印在解释个体间和终生免疫变化中的重要性。
靶向TSHR的一种新型的口服小分子拮抗剂可改善Graves疾病的体内模型Jun Zhang，Kiana Alvarez，Ivan G
在这里，我们描述了一种新型，有效和选择性的口服生物可利用的小分子TSHR拮抗剂的概念证明数据，该分子TSHR拮抗剂直接靶向TSHR功能，可用于治疗坟墓疾病的表现，包括潜在的眼科表现。使用原代小鼠甲状腺细胞确定小分子化合物SP-1351的体外药理作用。表明，TSH和患者衍生的自身抗体对原代胆红素的功能基因表达产生刺激作用。通过长期激活自身抗体的施用，建立了甲状腺功能亢进症的体内鼠模型。该模型的表征表明，与甲状腺功能亢进相关的关键基因被上调，循环T3和T4的水平失调，甲状腺本身的总体大小显着增加，反映了坟墓疾病的影响。用小分子负构构调节剂重复治疗10天，降低了甲状腺的总体大小，并改善了与Graves疾病（如卵泡肥大和卵泡胶体还原）相关的组织学参数。在T4诱导的急性小鼠模型中，口服SP-1351的口服给予治疗后的T4水平迅速减弱。
M.Sc. （分子生物学与生物技术）（AY 2023-24）M.Sc. （分子生物学与生物技术）（AY 2023-24）
V.实践•良好的实验室实践，缓冲液和试剂的准备。•离心和分光光度计原理。•细菌培养的生长和生长曲线的制备，从细菌中分离基因组DNA。•从细菌中分离质粒DNA。•lambda噬菌体的生长和噬菌体DNA的分离。•植物DNA的隔离和限制（例如大米 /月光 /芒果 / Merigold）。•通过（a）琼脂糖凝胶电泳和（b）分光光度法•使用分离的DNA定量DNA。•pagegel电泳。•质粒和噬菌体DNA，结扎，重组DNA构建的限制消化。•大肠杆菌的转化和转化体的选择•色谱技术a。 TLC b。凝胶过滤色谱法，c。离子交换色谱法，d。亲和色谱•点印迹分析，南部杂交，北部杂交。•Western印迹和Elisa。•辐射安全性和非拉迪奥同位素程序。
高海拔的大脑：从分子信号传导到认知性能
高海拔（HA）（将其定义为海拔2500 m以上的海拔高度），由多种恶劣的环境条件进行了特征。大多数生理适应发生在响应大气压力下的响应，导致氧气压力降低并导致血液氧化饱和度降低（SPO 2），低氧血症。大脑容易受到氧气供应改变的影响。因此，HA暴露会导致情绪状态的不良变化，例如抑郁症[1]和焦虑[2]，以及神经认知的改变，例如记忆障碍[3]以及短期和长期HA暴露后的注意力障碍[4，5]。尽管许多报道涉及在上升到HA后发生的生理和神经系统改变，但对HA的长期和永久居民的认知和脑改变的研究较少。大脑功能不仅受到上升后的缺氧影响[6] [6]，而且在HA [7]和天然高地的长期暴露后也受到了影响[8]。在暴露于HA的未批准的个体中，睡眠方式可能已经在1600 m以上的海拔高度上受到影响，在某些人的2500 m ON和3000 m以上的受试者中，情绪状态的变化会在某些个体中观察到欣快感或抑郁症的变化。情绪状态改变，包括欣快，争吵，烦躁和冷漠，在快速急性暴露于HA并在48至52 h后返回基线状态后暂时发生[9-11]。In contrast, short- and long-term exposure to HA causes biological, inflam- matory, and structural brain changes that increase the risk of experiencing anxiety and depression symptoms [ 12 ] and neurocognitive dysfunctions such as slower reaction times, reduced attention (>3500 m), impaired learning, spatial and working memory (>4000 m), and impaired retrieval (>5500 m) (Figure 1 ) [ 7 , 8、13、14]。
生物分子模拟于动力和机制...
David J. Huggins*剑桥大学，TCM集团，Cavendish实验室，19 J J J Thomson Avenue，Cambridge CB3 CB3 0HE，英国联合王国联合国联合国联合国中心，剑桥大学，剑桥大学，剑桥大学，剑桥大学，英国CB2 CB2 CB2 1EW，英国djh210@cam.ac.uk C. bio divem c. of Oxford, South Parks Road, Oxford, OX1 3QU, United Kingdom philip.biggin@bioch.ox.ac.uk This author declares no conflict of interest Marc A. Dämgen Department of Biochemistry, University of Oxford, South Parks Road, Oxford, OX1 3QU, United Kingdom marc.daemgen@bioch.ox.ac.uk This author declares no conflict of interest Jonathan W. Essex School of南安普敦大学化学，南安普敦SO117 1BJ，英国救生科学研究所，南安普敦大学，南安普敦，SO17 1BJ，英国，英国J.W.essex@soton.acton.ac.ac.uk。 9JT，英国s.a.harris@leeds.ac.uk，该作者没有宣布的利益冲突Richard H. Henchman曼彻斯特生物技术学院，曼彻斯特曼彻斯特大学，曼彻斯特大学131号，曼彻斯特大学，M1 7dn，英国曼彻斯特化学学院M1 7dn，曼彻斯特，曼彻斯特，诺斯特郡，诺斯特，诺斯特郡，诺斯特。兴趣Syma Khalid化学学院，南安普敦大学，南安普敦SO17 1BJ，英国生命科学研究所，南安普敦大学，南安普敦SO17 SO17 1BJ，英国
多激酶抑制剂在治疗晚期肝细胞癌的治疗中：当前的临床应用和分子机械
高级肝细胞癌（HCC）是一个强大的公共卫生问题，具有有限的治疗方法。Axitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，是一种有效的选择性第二代抑制剂，是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的有效的第二代抑制剂。这种抗血管生成药物在包括晚期HCC在内的各种实体瘤中具有有希望的活性。目前，尚无相关评论文章总结了Axitinib在高级HCC中的确切作用。在这篇综述中，包括24项合格研究（临床研究中的7项研究，八项实验研究和9项临床试验）进行进一步评估。随机或单臂II期试验表明，与安慰剂治疗晚期HCC相比，Axitinib不能延长总体存活率，但是观察到了无进展生存期和肿瘤进展的时间的改善。实验研究表明，HCC中Axitinib的生化作用可能受其相关基因和影响的信号级联的调节（例如VEGFR2/PAK1，CYP1A2，CAMKII/ERK，AKT/MTOR和MIR-509-3P/PDGFRA）。FDA批准的索拉非尼与Nivolumab（PD-1/PD-L1的抑制剂）合并为治疗晚期HCC的第一线方案。由于Axitinib和Sorafenib都是酪氨酸激酶抑制剂以及VEGFR抑制剂，因此与抗PDL-1/PD-1抗体结合的Axitinib在抗肿瘤效应的高级HCC中也可能具有巨大的潜力。当前的评论突出了晚期HCC中轴替尼的当前临床应用和分子机制。通过结合Axitinib和先进的HCC中的其他治疗方法来朝着临床应用迈进，在不久的将来仍有更多的研究。
人工智能在冷冻电镜中从头分子结构建模方面的进展
低温电子显微镜（cryo-EM）已成为确定大型蛋白质复合物和分子组装体结构的主要实验技术，2017 年的诺贝尔奖就是明证。尽管低温电子显微镜已得到极大改进，可以生成包含大分子详细结构信息的高分辨率三维（3D）图谱，但利用这些数据自动构建结构模型的计算方法却远远落后。传统的低温电子显微镜模型构建方法是基于模板的同源性建模。当数据库中找不到模板模型时，手动从头建模非常耗时。近年来，使用机器学习（ML）和深度学习（DL）的从头低温电子显微镜建模已成为大分子结构建模中表现最好的方法之一。基于深度学习的从头低温电子显微镜建模是人工智能的重要应用，其成果令人印象深刻，对下一代分子生物医学具有巨大潜力。因此，我们系统地回顾了具有代表性的基于 ML/DL 的从头低温电子显微镜建模方法。并从实践和方法论的角度讨论了它们的意义。我们还简要介绍了低温电子显微镜数据处理工作流程的背景。总体而言，本综述为从头分子结构建模的人工智能 (AI) 现代研究以及这一新兴领域的未来方向提供了入门指南。