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奎宁、氯喹和……的分子对接
用于治疗 COVID-19 的药物研究仍然具有挑战性。SARS-CoV-2 通过血管紧张素转换酶 (ACE2) 受体进入人体。SARS-CoV-2 的 S（刺突）蛋白结构与 ACE2 受体的活性位点相互作用，该活性位点定义为肽酶结构域，由 Gln24、Asp30、His34、Tyr41、Gln42、Met82、Lys353、Arg357 组成。这项工作研究了三种喹啉类抗疟药物与 ACE2 受体肽酶结构域的相互作用。从蛋白质数据库下载了人 ACE2 受体的 X 射线晶体结构。使用 MarvinSketch 构建配体，并使用 LigandScout 中的 MMFF94 进行几何优化。能量最小化的配体对接至 ACE2 受体的肽酶结构域。结果表明，氯喹、羟氯喹和奎宁可以与 ACE2 受体肽酶结构域中的氨基酸残基相互作用。在这三种化合物中，奎宁对 ACE2 受体的亲和力最强（-4.89 kcal/mol），其次是羟氯喹（-3.87 kcal/mol）和氯喹（-3.17 kcal/mol）。总之，奎宁、氯喹和羟氯喹可以通过与 ACE2 受体肽酶结构域中的 Lys353 残基相互作用来阻断 SARS-CoV-2 病毒的感染，因此有可能用作 COVID-19 解毒剂。这项研究将为喹啉类抗疟药物抑制 SARS-CoV-2 病毒感染的机制提供更多见解。关键词：ACE2 受体，COVID-19，氯喹，羟氯喹，奎宁，SARS-CoV-2
CD30分子在淋巴瘤中的作用和治疗靶向机理
目前，淋巴瘤的治疗已经进入了精密医学时代，CD30作为跨膜蛋白，已成为帮助诊断和制定淋巴瘤治疗计划的重要标志。该蛋白在各种类型的淋巴瘤中广泛表达，可以通过核因子K B（NF-K B），有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和其他途径发挥作用，并最终导致CD30表达的上调，从而使肿瘤细胞具有生存优势。brentuximab vedotin（BV）作为靶向CD30的抗体 - 药物缀合物（ADC），是CD30+淋巴瘤患者中最明显提高生存率的首批新药之一。但是，CD30的生物学功能尚未完全阐明。因此，本综述强调了CD30介导的肿瘤促进机制和调节CD30表达的分子因子。我们希望对CD30生物学有更好的了解将为临床治疗提供新的见解，并改善淋巴瘤患者的生存和生活质量。
文章利用计算机靶标预测寻找熟悉天然产物的新分子靶标
1 因斯布鲁克大学药学/生药学研究所、因斯布鲁克分子生物科学中心 (CMBI)，Innrain 80 / 82, 6020 因斯布鲁克，奥地利； F.Mayr@uibk.ac.at (FM)； Veronika.Temml@pmu.ac.at (佛蒙特州)； birgit.waltenberger@uibk.ac.at (BW); Stefan.Schwaiger@uibk.ac.at (SS)； hermann.stuppner@uibk.ac.at (HS) 2 研究单位分子内分泌学和代谢，亥姆霍兹中心慕尼黑，Ingolstädter Landstraße 1, 85764 Neuherberg，德国； gabriele.moeller@helmholtz-muenchen.de（总经理）； adamski@helmholtz-muenchen.de (JA) 3 格赖夫斯瓦尔德大学药学院制药/药物化学系，Friedrich-Ludwig-Jahn-Straße 17, 17489 Greifswald，德国；ulrike.garscha@uni-greifswald.de (UG)；jana.fischer@uni-greifswald.de (JF) 4 伯尔尼大学儿童医院儿科内分泌、糖尿病和代谢科，Freiburgstrasse 15, 3010 Bern，瑞士；patrirodcas@gmail.com (PRC)； amit.pandey@dbmr.unibe.ch (AVP) 5 伯尔尼大学生物医学研究系，Freiburgstrasse 15, 3010 伯尔尼，瑞士 6 巴塞尔大学药学系分子与系统毒理学分部，Klingelbergstrasse 50, 4056 巴塞尔，瑞士；silvia.inderbinen@unibas.ch (SGI)；alex.odermatt@unibas.ch (AO) 7 萨尔州亥姆霍兹药物研究所 (HIPS)，药物设计和优化系，E8.1 校区，66123 萨尔布吕肯，德国； rolf.hartmann@helmholtz-hzi.de 8 萨尔大学，制药和药物化学，E8.1 校区，66123 萨尔布吕肯，德国 9 海德堡大学，药学和分子生物技术研究所 (IPMB)，药物化学，Im Neuenheimer Feld 364，69120 海德堡，德国；christian.gege@web.de 10 埃德蒙马赫基金会 (FEM) 研究与创新中心，Via Mach 1，38010 San Michele all'Adige，意大利；stefan.martens@fmach.it 11 耶拿弗里德里希席勒大学药学研究所制药/药物化学系，Philosophenweg 14，07743 耶拿，德国； oliver.werz@uni-jena.de 12 遗传学实验学校，慕尼黑工业大学，Emil-Erlenmeyer-Forum 5, 85356 Freising-Weihenstephan, 德国 13 新加坡国立大学杨潞龄医学院生物化学系，8 Medical Drive, Singapore 117597，新加坡 14 药学研究所，萨尔茨堡帕拉塞尔苏斯医科大学制药和药物化学系，Strubergasse 21, 5020 Salzburg, Austria 15 药学/药物化学研究所，因斯布鲁克分子生物科学中心 (CMBI)，因斯布鲁克大学，Innrain 80 / 82, 6020 Innsbruck, Austria * 通讯作者：daniela.schuster@pmu.ac.at；电话：+43-699-14420025
生物化学与分子生物学系
BCMB 430 - 分析生物化学和生物物理学 3 学分 课程目标：了解构成生物科学中使用的技术和仪器基础的物理科学原理 先决条件：生命科学学士学位课程。 第一单元 - 电化学技术和光度测定 11 小时 电化学的基本原理 - pH 电极 - 离子选择性 - 气体传感和氧电极 - 生物传感器的基本细节。比色法和分光光度法的原理和技术-比尔-朗伯定律-仪器-低色度和增色度-荧光测定-流式细胞术-原子吸收光谱法-圆二色性-光学旋光色散-核磁共振光谱-红外光谱第二单元-显微镜 7 小时显微镜-基本原理和应用-光-化合物-相衬-暗场-荧光显微镜扫描电子显微镜-透射电子显微镜 (TEM) -扫描隧道显微镜- (STM) -共聚焦显微镜。第三单元 - 离心 6 小时离心的基本原理 - 仪器、离心装置 - 离心机的类型 - 转子、配件 - 离心方法 - 沉降速度 - 沉降平衡 - 胶体 - 细胞分离方法。第四单元 – 色谱法 10 小时 色谱法的类型 - 柱色谱法、薄层色谱法、纸色谱法、吸附色谱法、分配色谱法、气液离子交换色谱法、亲和色谱法、高效液相色谱法 - 每种类型的原理 - 仪器和附件 - 检测方法和系统 - 定性和定量方面 - 应用；第五单元 – 电泳法 6 小时 电泳类型 - 纸和凝胶 - 琼脂糖和 PAGE - 脉冲场 - 毛细管 - 等电聚焦 - 印迹技术：西方、南方和北方。应用教科书 1. James, P. Allen. (2008). 生物物理化学，Wiley Blackwell，新泽西。2. Wilson, K. 和 Walker, J. (2010) 生物化学和分子生物学原理和技术，剑桥大学出版社，剑桥。推荐阅读 1. Horst, F. (2010) 基本一维和二维核磁共振波谱学，Wiley-VCH，新泽西。 2. Murphy, DB 和 Davidson, MW (2012) 光学显微镜和电子成像基础，Wiley-Blackwell，新泽西州。3. Freifelder, DM (1983) 物理生物化学 - 生物化学和分子生物学应用，WH Freeman，纽约
肾胃肠道肿瘤的临床和分子特征
胃肠道肿瘤（GIST）代表了胃肠道中最常见的软组织间充质肿瘤。这些肿瘤通常在胃和小肠内出现，但在其他有机位置（1）中，GIST的一部分（<5％），如几种病例报告中所述（2-4）。由于大多数GIST肿瘤具有可识别的驱动因素改变，这些驱动因素是这些分子亚型的自然历史和总体指导治疗策略的特征，因此研究表现出关于与肿瘤发生相关的常见生物学的阐明。据我们所知，只有一份先前的病例报告描述了一名诊断为局部肾脏要点的患者，后来接受了肾切除术和辅助伊马替尼治疗（5）。在这里，我们提出了一名被诊断出患有双侧肾脏肿块的患者，发现患有伊马替尼治疗的较大，不可切除的套件外显子11-突出，肾脏GIST肿瘤。我们讨论了临床表现，重点是双侧肾脏，治疗经验和分子发现，以将这种罕见的肿瘤表现在象征肿瘤的景观中。
铁胆道酶的小分子抑制剂是抗血管生成剂
血红素合成酶铁胆管酶（FECH）的活性与多种疾病有关。特别是它是眼睛中新血管化的介体，因此是预防失明的有吸引力的治疗靶标。但是，尚无类似药物的直接FECH抑制剂。在这里，我们着手使用高吞吐量筛选方法来鉴定FECH的小分子抑制剂作为潜在的治疗铅，以鉴定有效的FECH活性抑制剂。一类三唑吡啶甲酮的结构活性关系研究产生了类似药物的FECH抑制剂。这些化合物抑制细胞中的FECH，结合共晶结构中的活性位点，在多种体外测定中具有抗血管生成。这些有希望的化合物之一是脉络膜新生血管形成的小鼠模型中的抗血管生成。这项基础工作可能是新的治疗剂不仅对眼部新血管形成的基础，而且还可以抗击以Fech活动为特征的其他疾病。
OGG1的小分子激活可增强氧化性DNA损伤的修复
两种 OGG1 调节剂均减少了 KBrO 3 诱导的 AP 位点（图 2G），我们发现 TH5487 的 DNA 链断裂（γH2AX）更少（图 2H），表明 OGG1 糖基化酶活性受损会导致 AP 位点数量减少。相反，我们发现 TH10785 的 DNA 链断裂（γH2AX）更多（图 2H），证实 TH10785 在细胞中的催化活性会导致 DNA 链断裂。总之，这些结果表明 TH10785 激活的 OGG1 具有新的细胞作用，即比 8-oxoG 更倾向于 AP 位点。接下来，我们测试了 TH10785 在细胞中诱导 β,δ 消除的程度。我们假设同时刺激 β,δ-消除和阻断 PNKP1 活性应会使系统因未修复的 DNA 单链断裂而超载（图 1A）。因此，在单独暴露于 OGG1 抑制剂或激活剂（图 3A、图 S26）和类似化合物（表 S6 和图 3B）或与 PNKP1i 联合使用的 U2OS 细胞中，使用标记物 γH2AX 和 53BP1 通过 IF 测量 DDR。我们发现 PNKP1 抑制剂只有与引起体外 β,δ-裂解酶活性的 OGG1 激活剂联合使用时才会诱导强 DDR。为了评估这种因果关系，我们使用 RNA 测序监测转录变化，发现 PNKP1i 与 TH10785 联合使用（而非单独使用）会诱导识别和修复 DNA 双链断裂的关键参与者的转录显着上调（图 3C）。此外，TH10785 与 PNKP1 抑制相结合时细胞活力降低，但 TH5487 则不会降低（图 3D 和 3E）。这些结果表明，TH10785 激活 OGG1 β,δ-裂解酶活性在体外和细胞内均会发生，并且 PNKP1 对于避免 DNA 损伤的积累和随之而来的细胞死亡至关重要。总之，我们提出了一种新概念，即通过酶导向的小分子催化剂诱导 OGG1 β,δ-裂解酶活性，结合到酶的活性位点（图 3F、S27 和 S28）。TH10785 的存在引起的新催化功能更倾向于 AP 位点而不是 8-oxoG，并在体外和细胞内产生 PNKP1 依赖性。改善或重新规划处理氧化性DNA损伤的修复途径对许多疾病（如炎症、癌症、阿尔茨海默氏症或衰老）具有重要意义，这里概述的概念允许以新的方式控制和重新规划修复途径（24）。
请引用本文：Toda and Okamoto，（2020）。通过将大分子直接递送到水稻卵细胞中的基因表达和基因组编辑系统
请引用本文：Toda and Okamoto，（2020）。通过将大分子直接递送到水稻卵细胞和受精卵中的基因表达和基因组编辑系统，Bio-protocol 10 (14): e3681。DOI：10.21769/BioProtoc.3681。