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Usher综合征的发病机制及基因治疗
HAL 是一个多学科开放存取档案库，用于存放和传播科学研究文献，无论这些文献是否已出版。这些文献可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
糖尿病的流行病学、遗传学和发病机制
微血管和大血管并发症对发病率、死亡率和生活质量的影响使得糖尿病成为当今世界主要的社会和健康问题之一。生活方式的改变，以久坐不动的生活方式和高热量摄入为主，正在改变糖尿病的发病率和患病率，无论地理位置如何。预计未来20年，发达国家糖尿病患病率可能由目前的6%~10%上升至许多地区超过20%。这些预测特别影响了 2 型糖尿病，这种疾病占所有糖尿病病例的 90%。 2 型糖尿病的病因机制与胰腺β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的结合有关。外周组织和肝脏中胰岛素作用的缺陷导致疾病早期出现代偿性高胰岛素血症状态，但多年来胰腺储备逐渐恶化。其后果是慢性高血糖症，加上游离脂肪酸的积累，为β细胞建立了一个“有毒”的环境。同时，躯干肥胖，脂肪在脂肪细胞内沉积，脂肪细胞因子的分泌，进一步增加胰岛素抵抗，最终导致β细胞功能衰竭。
帕金森综合症的遗传学和发病机理
帕金森氏病（PD）在临床，病理和遗传上是异质性的，可抵抗对单个内聚疾病的蒸馏。相反，每个受影响的人都会发展出帕金森综合症几乎独特的形式。临床表现由可变运动和非运动特征组成，并且无数的重叠与其他神经退行性条件一起识别。最常见的是在整个中央和周围神经系统中以α-核蛋白蛋白质病理为特征，但分布的变化和其他病理通常会改变PD或触发类似的表现。几乎所有PD都受到遗传影响。已经确定了100多个基因或遗传基因座，大多数情况可能是由于许多常见和稀有遗传变异的相互作用引起的。尽管具有复杂的结构，但实验性遗传解剖结合的见解揭示了统一的生物学主题，包括突触，溶酶体，线粒体和免疫介导的发病机理。对帕金森综合症的新兴了解，再加上生物标志物和靶向疗法的进步，预示了成功的精密医学策略。
结直肠癌的病因和发病机理
结直肠癌（CRC）是全球第三大癌症，是最常见的胃肠道恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二常见原因。在2020年，估计有超过190万新的结直肠癌病例和930,000多人死亡发生[1]。观察到发病率和死亡率的较大地理差异。在欧洲，澳大利亚和新西兰，发病率最高，而东欧的死亡率最高。到2040年，大肠癌的负担将增加到每年320万例新病例（增加63％）和每年160万人死亡（增加73％）[2]。尽管CRC的发生率稳步上升，但总体5年生存率目前为50％，在过去30年中，从1971 - 75年的20％中有所提高，大概是由于早期诊断，足够的分期和有效的多模式治疗[2-6]。尽管结肠和直肠癌的疾病似乎是明显的，但在死亡率统计中区分它们存在公认的困难。76％的结直肠癌患者被诊断出65至85岁，但由于采用西方饮食和生活方式，就会影响发展中国家的年龄较小[1,7]。男性直肠癌的发生率更高，女性的结肠癌发生率更高。在结肠内约有50％的癌症发生在左侧，右侧25％。在4％至5％的病例中，有同步病变，2％至3％的发生癌。零星结直肠癌占病例的近70％。直肠（37％）和乙状结肠（27％）继续是癌的主要部位，与p53基因突变的发病率更高，可能是因为造成癌变的时间更长[8]。CRC通常始于粘膜上皮细胞的非癌性增殖。这些称为息肉的生长逐渐生长10至20年，然后成为癌变（腺瘤 - 癌序列）[9]。，所有腺瘤中只有大约10％的腺瘤发展为侵入性癌症，尽管随着息肉的增长，风险会增加。由这种息肉引起的侵入性癌症是腺癌，占所有CRC的96％。将近75％属于一个中等分化的组织学类别（Broder的2或3级），而分化不佳（Broder的4级）代表了5％的少数族裔[10]。只有5％与遗传条件有关，例如Lynch综合征或家族性腺瘤性息肉病（FAP），其特征在于DNA错配修复基因和微卫星不稳定性，其中20％至30％的病例具有没有相关或已知的种系突变的家族性格[11]。这是通过以下事实证实的。
AHR和IDO1在Covid-19的发病机理和“ ...
摘要。covid-19是由SARS-COV-2引起的急性疾病，具有咳嗽，发烧，不适，头痛和厌食等初始临床症状。进入细胞后，Corona病毒（COV）通过吲哚胺2,3-二氧酶（IDO1）非依赖性机制激活芳基碳氢化合物受体（AHR），绕过IDO1-KYNURENINE-AHR途径。IDO1-Kynurenine-AHR信号通路被多种病毒，微生物和寄生病原体使用来激活AHR并建立感染。AHR通过IDO1-AHR-IDO1阳性反馈回路延长病原体引起的激活来增强自己的活性。通过COV直接激活AHR会诱导多样化的AHR依赖性下游效应子的直接和同时上调，这反过来又导致了“全身性AHR激活综合症”（SAAS）（SAAS）（SAAS）组成，由侵袭，动脉症和肉毒杆菌，多个器官和多个器官造成了多个病毒，并导致多发性疾病。COV激活AHR可能会导致各种表型疾病的图片，具体取决于感染后的时间，整体健康状况，荷尔蒙平衡，年龄，性别，合并症，以及调节AHR的饮食和环境因素。 我们假设消除已知上调AHR的因素，或实施已知的下调AHR的措施，应降低感染的严重程度。 尽管目前缺乏选择性下调AHR和IDO1的疗法，但临床用途（例如地塞米松）的药物可能会下调AHR和IDO1基因，因为钙化三醇/维生素D 3可能下降了AHR基因，AHR基因和TOCOPHEROL/VITIMAL/VITIAMIN E EE可能会降低IDO的IDO1 Gene。COV激活AHR可能会导致各种表型疾病的图片，具体取决于感染后的时间，整体健康状况，荷尔蒙平衡，年龄，性别，合并症，以及调节AHR的饮食和环境因素。我们假设消除已知上调AHR的因素，或实施已知的下调AHR的措施，应降低感染的严重程度。尽管目前缺乏选择性下调AHR和IDO1的疗法，但临床用途（例如地塞米松）的药物可能会下调AHR和IDO1基因，因为钙化三醇/维生素D 3可能下降了AHR基因，AHR基因和TOCOPHEROL/VITIMAL/VITIAMIN E EE可能会降低IDO的IDO1 Gene。应接受钙化三醇的补充，并在预防COV感染的前瞻性试验中进行测试，而托克希醇也应进行，而在介入试验中可以尝试地塞米松。由于缺乏体育锻炼会通过IDO1-KYNURENINE-AHR信号通路激活AHR，从而增加了感染的风险，因此应在隔离区进行体育锻炼，并在大流行期间在家中居住。了解哪些因素影响AHR和IDO1的基因表达可能有助于设计疗法，以预防和治疗患有COVID-19的人。
无法治愈的实体癌症的发病轨迹
一名 58 岁女性患者，主诉严重的髋部疼痛和进行性呼吸困难。她被诊断为 4 期非小细胞肺癌，伴有淋巴结和骨骼转移。髋部疼痛是由骨转移引起的，她接受了大剂量芬太尼和萘普生治疗。由于细菌性肺炎的发展，她的呼吸困难加重，她被转入重症监护室，在那里开始使用广谱抗生素和人工通气。由于患者有原癌基因酪氨酸蛋白激酶 1 重排，因此还开始使用靶向治疗克唑替尼治疗。一周内，呼吸困难减轻，对人工通气的需求也随之减轻。患者的髋部疼痛也大大减轻，因此可以减少大剂量的阿片类药物。转入重症监护室几天后，她身体状况良好出院。
糖尿病足溃疡发病机理中的生长因子
内皮激活和功能障碍是动脉粥样硬化，心血管疾病和心脏综合征的重要促进者。内皮功能障碍还与代谢综合征和II型糖尿病有关。搜索内皮激活和功能障碍的特定和敏感生物标志物可能具有重要的临床意义。本评论指出了心血管疾病中内皮激活和内皮功能障碍之间生物标志物的差异，然后简要描述了内皮激活的最相关的生物标志物。内皮激活的生物标志物包括内皮粘附分子，细胞因子，C反应蛋白，CD62E + /e-纤维蛋白活化的内皮微粒，低密度上皮蛋白的氧化，不对称的二甲基钙氨酸和内糖剂。本评论还提供了有关内皮功能障碍的新生物标志物的最新信息，例如基质金属蛋白酶（例如MMP-7，MMP-9），Angptl2，Endogdlin，Annexin V + Endoptlin v +内皮细胞性微生物粒子和血清菌群。最后，这篇综述强调了临床环境中内皮激活和功能障碍的生物标志物的局限性。
细菌感染的发病机制、疫苗和免疫
本专业版块的宗旨是为读者提供最高质量的文章，这些文章涉及细菌致病机制和毒力、感染免疫力和疫苗等相互关联的主题。我们的精神在本版块开头的专业大挑战概述中得到了简洁的表达（ Christodoulides，2022 年）。研究主题包括来自编辑委员会成员的广泛文章，重点关注导致人类疾病的重要革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体，即嗜肺军团菌、假鼻疽伯克霍尔德菌、葡萄球菌属、鼠疫耶尔森菌、铜绿假单胞菌和淋病奈瑟菌。铜绿假单胞菌是一种代谢灵活的革兰氏阴性菌，是引起院内感染的主要机会性病原体（Dolan，2020），由于全球卡巴培南类抗生素耐药性增加，世界卫生组织将其列为开发和引进新抗菌药物和疫苗的“高优先级”菌（World Health Orgainisation，2024）。铜绿假单胞菌是一种强大的细菌，可表达多种毒力因子、类型分泌系统、群体感应途径和胞外多糖，以及核心耐药机制，如药物渗透屏障、染色体编码的 AmpC 酶和六个多药流出泵超家族（Miller and Arias，2024）。流出泵在铜绿假单胞菌感染的发病机制以及对治疗和清除的抵抗中起着重要作用。在他们的小型评论中，Fernandes 和 Jorth 讨论了铜绿假单胞菌流出泵在毒力调节中具有争议和对立的作用。流出泵的主要功能是从细菌细胞中排出抗生素，尽管有证据表明这些泵可能具有影响铜绿假单胞菌毒力的其他功能。流出泵是公认的治疗干预目标（Fernandes 和 Jorth），也是疫苗开发的潜在抗原（Silva 等人，2024 年）。作者得出结论，在抗生素耐药性和细菌致病机制的背景下，针对流出泵可能会产生意想不到的后果，在开发治疗方法时必须考虑到这些后果。疫苗研究的代表论文是关于革兰氏阴性菌鼠疫耶尔森菌和淋病奈瑟菌。鼠疫耶尔森菌是一种自有记载以来就一直困扰着人类的细菌。它对公众健康构成重大风险，并且可能
RMDS发病机理中的先天免疫力
它们的多种生物学作用，蛋白质可以反映正在进行的RA疾病过程，并可能提供反应的生物标志物。但是，研究蛋白质分离可能会导致将原因与炎症的结果分开的挑战。如果蛋白水平在遗传控制下，则可以鉴定出潜在的，稳定的治疗前遗传生物标志物。目标：确定用依那耐等治疗的RA患者中是否存在遗传基础蛋白表达。方法：参与者是从英国的一项前瞻性多中心研究中招募的，该研究符合1987年ACR或2010年ACR/Eular/Eular/Eular分类标准RA的标准，从Etanercept开始是第一个生物学。使用所有理论片段离子光谱质谱法（SWATH-MS）的顺序窗口采集进行定量蛋白质组学。基因分型，并使用Genomestudio软件（Illumina，Illumina，Illumina，San Diego，CA，美国，美国）进行了基因型调用。在标准遗传QC和插补后，使用针对稳定的混杂协变量（年龄，生物学性别，疾病持续时间，同时使用DMARD使用，血清阳性状态）进行调整的线性模型进行了蛋白质定量性状基因座（PQTL）分析。为CIS PQTL设置了P <1E-05的暗示意义水平；由于样本量适中，不考虑反式PQTL。显着性阈值已根据虚假发现率进行调整，因此，p <0.05的任何调整结果都被认为是显着的。PQTL。结果：招募了147名参与者，中位年龄为56.39岁[IQR 49.34-64.73]，中位疾病持续时间为6年[IQR 2-13]，其中108（75.52％）为女性。482独特的蛋白质可用于蛋白质组学和遗传学数据QC后分析。基线（预处理），为60种蛋白质鉴定了2,184个顺式PQTL（这可能反映了强烈的链接不平衡中的许多PQTL）。治疗3个月后，为68种蛋白质鉴定了1,432个顺式PQTL。2蛋白具有PQTL（RS150571376，P ADJ = 3E-03和RS188695391，P ADJ = 1.07E-02），其中蛋白质表达在3个月时在3个月时也与DAS28相关（TCPH，P AXD = 1.40E-02和e-02和e Adj 6.40e-et = 6.40e-e = 54，结论：在RA患者中进行的PQTL分析鉴定了许多与配对蛋白表达数据显着相关的基因座。2基线蛋白TCPH和EHD1与处理后DAS28有关，并且具有其表达的遗传基础，并且这些蛋白质在ATP水解过程中都参与过程。参考：[1] Finckh等。Ann Rheum Dis 2006; 65（6）：746-52。致谢：零。Disclosure of Interests: Stephanie Ling: None declared, Chuan Fu Yap: None declared, Nisha Nair: None declared, James Bluett Grant/research support from: Research grant from Pfizer, Ann Morgan: None declared, John Isaacs: None declared, Anthony G Wilson: None declared, Kimme Hyrich: None declared, Anne Barton: None declared, Darren Plant: None declared.doi：10.1136/annrheumdis-2023-Eular.6091
肌张力障碍的遗传学和发病机理
肌张力障碍是一种临床和遗传上高度异质性神经疾病，其特征是由非自愿持续或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和姿势。最近获得了许多开创性的遗传和分子见解。在他们实现基因测试和咨询方面，它们转化为新疗法仍然有限。但是，我们开始了解共享的病理生理途径和分子机制。很明显，肌张力障碍是由涉及基底神经节，小脑，丘脑和皮质的功能失调的网络引起的。在分子水平上，不仅仅是少数几个，通常相互交织的途径与肌张蛋白症基因的致病变异有关，包括神经发育的基因转录（例如，KMT2B，THAP1），钙稳态（例如，kmt2b，thap1），钙稳定性（例如网状应激反应（例如EIF2AK2，PRKRA，TOR1A），自噬（例如VPS16）等。因此，可以将不同形式的肌张力障碍分子分组，这可能在将来促进治疗的发展。