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NAD前体，线粒体靶向化合物和ADP-核糖基化抑制剂治疗炎症性疾病和癌症
摘要：线粒体功能障碍和氧化应激是许多人类疾病的突出特征。线粒体功能的失调代表了神经退行性疾病和癌症等疾病的常见致病机制。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）池的维持和阳性NAD + /NADH比率对于线粒体和细胞功能至关重要。NAD +的合成和降解及其主要中间体在细胞室之间的运输是维持最佳NAD水平的重要作用，可调节NAD +限制酶，例如Sirtuins（Sirt），例如ADP-ribose聚合酶，综合酶聚合酶和CD38/157 Enzymes，并且在静脉内外表现出色。在这篇综述中，我们介绍并讨论了NAD +，NAD +填充酶，线粒体功能和疾病之间的联系。试图用补充NAD +循环中间体和SIRTUINS和ADP-核糖基转移酶抑制剂来治疗各种疾病，可能会突出一种可能的治疗方法，用于治疗癌症和神经退行性疾病。
治疗诊断学发现一种新型 NAMPT 抑制剂......
背景：利用蛋白质对之间的合成致死 (SL) 关系已成为开发抗癌药物的重要途径。烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 是 NAD+ 挽救途径的限速酶，与 NAD+ Preiss-Handler 途径中的关键酶烟酸磷酸核糖基转移酶 (NAPRT) 具有 SL 关系。NAMPT 抑制剂不仅具有临床潜力，可作为一种有前途的癌症治疗方法，而且可作为预防化疗引起的周围神经病变 (CIPN) 的手段。然而，由于 NAD+ 对正常细胞至关重要，因此 NAMPT 抑制剂的临床使用具有挑战性。本研究旨在确定一种新型 NAMPT 抑制剂，该抑制剂对 NAPRT 缺陷型癌细胞具有增强的选择性细胞毒性，并且在缓解 CIPN 方面具有显著的功效。方法：我们首先在一组肺癌细胞系中进行药物衍生物筛选，以选择一种在 NAPRT 阴性和阳性癌细胞系之间治疗窗口最广的药物。在体外和体内对 A4276 和其他 NAMPT 抑制剂进行了比较分析，以评估 A4276 对 NAPRT 阴性癌细胞的选择性及其潜在的不同 NAMPT 抑制机制。分析了患者来源的肿瘤转录组数据和各种癌细胞系中的蛋白质水平，以确认 NAPRT 耗竭与各种癌症类型中上皮-间质转化 (EMT) 样特征之间的相关性。最后，在体外和体内检查了 A4276 对轴突保护和 CIPN 治疗的功效。结果：生物标志物驱动的表型筛选发现 A4276 对 NAPRT 阴性癌细胞具有显著的选择性，而对 NAPRT 阳性癌细胞和正常细胞则没有。 A4276 对 NAPRT 阴性细胞的细胞毒性作用是通过其与 NAMPT 的直接结合实现的，抑制其酶功能达到最佳平衡水平，使 NAPRT 阳性细胞通过 NAPRT 依赖的 NAD+ 合成存活。NAPRT 缺陷可作为对 A4276 反应的生物标志物，以及各种肿瘤类型中 EMT 亚型癌症的指标。值得注意的是，A4276 通过降低 NMN 与 NAD+ 的比率比其他 NAMPT 抑制剂更有效地保护轴突免受沃勒变性。结论：本研究表明 A4276 选择性靶向 NAPRT 缺陷的 EMT 亚型癌细胞并预防化疗引起的周围神经病变，突出了其作为治疗药物的潜力
区域DNA甲基化对基因表达的影响
摘要DNA甲基化对仓鼠腺嘌呤磷酸蛋白酶基转移酶（APRT）和疱疹胸苷激酶（TK）基因的跨遗传活性的影响。通过使用包含这些基因序列的M13构建体，使用限制性片段启动引物第二链合成在体外甲基化的特定段使用底物2'-脱氧-5-甲基-5-甲基 - 胞迪三丁烷三磷酸（DMCTP）。通过DNA-MEDI-ETED共转移将这些杂交甲基化分子插入小鼠LTK细胞中。在所有情况下，整合序列都保留了体外定向的甲基化模式。在5'区域中CpG甲基化抑制了APRT基因，但在3'端或相邻的M13序列中未能通过甲基化来进行。与此相反，在5'启动子区域和TK基因的3'结构区域中的DNA甲基化都具有很强的抑制作用。这表明这种修饰可能会通过不涉及RNA聚体识别序列直接改变的机制影响转录。
硫唑嘌呤 - 兽医医学 - 密西西比州立大学
硫唑嘌呤是活性代谢物 6-巯基嘌呤的前体药物，长期以来人们认为其主要作用机制是通过阻断诸如酰胺磷酸核糖基转移酶之类的酶来抑制嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，从而产生无功能的核酸链。从头嘌呤合成的中断会抑制 DNA 和 RNA 的合成，从而抑制淋巴细胞等快速生长细胞的增殖。淋巴细胞特别容易受到从头嘌呤合成抑制的影响，因为它们相对缺乏嘌呤合成的替代途径，即嘌呤“补救”途径，在该途径中核苷酸由核苷酸降解产物重新合成。然而，在过去的几十年里，人们提出了多种由各种硫唑嘌呤代谢物介导的其他作用机制，包括阻断 T 细胞活化和刺激 T 细胞凋亡。长期以来有报道称硫唑嘌呤对 T 细胞功能比对 B 细胞功能更有效，尽管缺乏有力的证据支持这一点，而且我们实验室最近的研究表明硫唑嘌呤可以抑制 B 细胞和 T 细胞增殖。
大型藻类的基因组编辑：进展与挑战
这篇小型评论探讨了大型藻类基因组编辑的现状和挑战。尽管这类生物具有生态和经济意义，但基因组编辑的应用有限。虽然 CRISPR 功能已在两种褐藻（Ectocarpus species 7 和 Saccharina japonica）和一种绿藻（Ulva prolifera）中得到证实，但这些研究仅限于概念验证演示。由于编辑效率相对较低，所有研究还（共同）以腺嘌呤磷酸核糖基转移酶为目标来富集突变体。为了推动该领域的发展，应该注重推进辅助技术，特别是稳定转化，以便可以筛选出具有效率的新型编辑试剂。还需要开展更多工作来了解这些生物中的 DNA 修复，因为这与编辑结果紧密相关。为大型藻类开发高效的基因组编辑工具将解锁表征其基因的能力，这在很大程度上是未知领域。此外，鉴于其经济重要性，基因组编辑还将影响育种活动，以开发产量更高、生产更多商业价值化合物并表现出更强的抵御全球变化影响能力的菌株。
诱导患者肿瘤的超急性排斥
超急性排斥反应是一种免疫反应，该免疫反应是针对氨基乳糖 - α-1,3-乳糖后的二糖反应，器官转移后，器官转移到人类受体中。在最近的细胞纸中，Zhong等人。表明，该反应也可以通过表达新型溶瘤病毒的α1,3半乳糖基转移酶基因来引起晚期癌症患者的已建立肿瘤的消退。溶瘤病毒（OV）疗法使用肿瘤特异性复制病毒来治疗各种形式的已建立实体瘤。1虽然介导该疗法的特定分子事件是复杂且未完全理解的，但主要驱动因素被认为是两倍。首先，溶瘤剂感染并在肿瘤组织中复制，通过产生和感知与病毒病原体相关的分子模式诱导局部膨胀。第二，恶性细胞的病毒诱导死亡通过释放损伤相关的分子模式以及解放潜在肿瘤相关的新抗原蛋白来扩增这种肿瘤。这些事件的组合导致抗肿瘤T细胞反应的产生或扩增，然后介导长期的肿瘤消退。不幸的是，OV诱导的炎症反应非常复杂，并且取决于感染病毒剂和治疗过程中诱导的细胞死亡形式。因此，优化这些因素以最大程度地提高人类患者的临床效率已提出了一个重大挑战。超急性排斥反应是一种在尝试器官异种移植期间发生的现象。2，3它是通过非灵长类动物哺乳动物中α1,3半乳糖基转移酶（GT）基因的表达介导的。gt催化二糖半乳糖-1,3-半乳糖（αgal）的添加到各种表面糖蛋白和糖脂上。由于αGAL通常在非青少年哺乳动物的细胞上表达，因此这些动物在免疫学上对其进行了耐受。然而，由于包含许多移码突变，GT基因在人，猿和旧世界猴子中被灭活。因此，在人类中，αgal部分代表有效的异抗原。此外，αGAL是由多种共生肠道细菌产生的，因此几乎所有人都在其血液中显示出高水平的现有抗αGAL抗体。尝试进行异种移植后，这些抗体识别非成群组织上的αGAL表位，从而通过抗体依赖性补体/细胞介导的细胞毒性和血管崩溃而迅速攻击。以前已经做出了多种利用这种反应作为癌症治疗策略的尝试，包括从非 -
Marion Schuller ADP-核糖基化细菌免疫...Marion Schuller ADP-核糖基化细菌免疫...
ADP-核糖基化信号传导是真核生物和原核生物免疫反应的一部分。在真核生物的病毒感染后，ADP-核糖基化被干扰素诱导的ADP-核糖基转移酶（“抗病毒PARP”）催化，从而导致产生促炎的抗病毒细胞因子来抑制病毒复制。然而，由SARS-COV-2等病毒编码的病毒大域已进化为抵消PARP介导的反应，从而代表了有希望的抗病毒药物靶标。在我的演讲中，我将介绍我们在SARS-COV-2上的合作工作，以发现和开发NSP3宏大域小分子抑制剂。在原核生物中，ADP-核糖基化用于种间相互作用，包括噬菌体和相应宿主之间的冲突。我的研究重点关注与此类冲突有关的新型酶系统的结构和生化特征。dartg是使用ADP-核糖基化的首次发现的毒素 - 抗毒素系统，并且在包括全球病原体在内的多种原核生物中发现。我将介绍有关迄今为止已知的DARTG家族的发现，以及DARTG2在结核分枝杆菌生长中的作用。
KRAS G12C 抑制剂联合疗法
尽管 KRAS G12C 抑制剂已证明 KRAS 是癌症的“可用药”靶点，但由于原发性和获得性耐药机制，KRAS G12C 抑制剂单一疗法的临床疗效有限。临床试验中已研究了 KRAS G12C 抑制剂与其他靶向疗法（如 RTK、SHP2 和 MEK 抑制剂）的多种组合以克服耐药性。它们已显示出良好的疗效，尤其是通过将 KRAS G12C 和 EGFR 抑制剂结合起来治疗 KRAS G12C 突变的结肠直肠癌。许多关于 KRAS G12C 抑制剂与其他靶向疗法（如 SOS1、ERK、CDK4/6 和野生型 RAS）的组合的临床试验正在进行中。此外，临床前数据表明 KRAS G12C 与 YAP/TAZ-TEAD 抑制剂、FAK 抑制剂和法呢基转移酶抑制剂的组合有其他有前景的疗效。 KRAS G12C 抑制剂与免疫疗法和化疗的联合应用也已开始研究，并已报告了初步结果。最近，不仅限于 KRAS G12C 的 KRAS 靶向疗法正在开发中，这可能会拓宽 KRAS 突变癌症的治疗前景。合理地将 KRAS 抑制剂与其他疗法联合使用可能会在未来治疗 KRAS 突变实体瘤方面发挥重要作用。
通过将 CRISPR/Cas9 系统电穿孔到体外受精的受精卵中有效生成 GGTA1 缺陷猪
背景：异种抗原是种间异种移植成功的主要问题。GGTA1 编码 α 1,3-半乳糖基转移酶，该酶对半乳糖基-α 1,3-半乳糖的生物合成至关重要，而半乳糖是导致超急性排斥的主要异种抗原。因此，GGTA1 修饰猪是猪对人异种移植的有希望的供体。在本研究中，我们开发了一种通过电穿孔将 CRISPR/Cas9 系统引入体外受精猪受精卵以生成 GGTA1 修饰猪的方法。结果：我们设计了五种针对 GGTA1 中不同位点的向导 RNA (gRNA)。通过电穿孔将 Cas9 蛋白与每一种 gRNA 一起引入后，评估了受精卵发育成的囊胚中的基因编辑效率。使用基因编辑效率最高的 gRNA 生成 GGTA1 编辑猪。在用 Cas9/gRNA 复合物转移电穿孔受精卵后，两头受体母猪产下六头仔猪。深度测序分析显示，六头仔猪中有五头在 GGTA1 的目标区域携带双等位基因突变，没有脱靶事件。此外，用异凝集素 B4 染色证实了 GGTA1 双等位基因突变猪的 GGTA1 功能缺陷。
肠道菌群组成反映了COVID-19
抽象目的尽管Covid-19主要是一种呼吸道疾病，但有越来越多的证据表明该疾病涉及该疾病。我们调查了肠道微生物组是否与COVID-19患者的疾病严重程度有关，以及微生物组组成（如果有的话）的扰动是否会随着SARS-COV-2病毒的清除而解决。在这项两次医院队列研究中，我们从100例实验室确认的SARS-COV-2感染的患者那里获得了血液，粪便和患者记录。 串行粪便样品是从清除SARS-COV-2后30天的100名患者中的27例收集的。 肠道微生物组组成的特征是从粪便中提取的shot弹枪测序。 从血浆中测量炎性细胞因子和血液标记的浓度。 结果与非旋转-19个个体相比，COVID-19患者的肠道微生物组组成有显着改变，无论患者是否接受过药物治疗， 几种具有已知免疫调节潜力的肠道分子，例如粪便核酸杆菌，肠道菌肠杆菌和双歧杆菌的患者占患者的含量不足，并且在疾病分辨率后至30天收集的样本中仍保持较低。 此外，这种扰动的组合物与疾病严重程度一致的分层与浓度升高的炎性细胞因子和血液标记物（例如C反应性蛋白质，乳酸脱氢酶，天冬氨酸氨基转移酶和γ-卢丁而生扬酰基转移酶）。在这项两次医院队列研究中，我们从100例实验室确认的SARS-COV-2感染的患者那里获得了血液，粪便和患者记录。串行粪便样品是从清除SARS-COV-2后30天的100名患者中的27例收集的。肠道微生物组组成的特征是从粪便中提取的shot弹枪测序。从血浆中测量炎性细胞因子和血液标记的浓度。结果与非旋转-19个个体相比，COVID-19患者的肠道微生物组组成有显着改变，无论患者是否接受过药物治疗，几种具有已知免疫调节潜力的肠道分子，例如粪便核酸杆菌，肠道菌肠杆菌和双歧杆菌的患者占患者的含量不足，并且在疾病分辨率后至30天收集的样本中仍保持较低。此外，这种扰动的组合物与疾病严重程度一致的分层与浓度升高的炎性细胞因子和血液标记物（例如C反应性蛋白质，乳酸脱氢酶，天冬氨酸氨基转移酶和γ-卢丁而生扬酰基转移酶）。COVID-19患者的肠道菌群组成，细胞因子水平和炎症标志物之间的结论相关性表明，肠道微生物组可能通过调节宿主免疫反应而参与COVID-19的严重程度。此外，疾病分辨率后的肠道微生物群营养不良可能导致持续的症状，强调需要了解肠道微生物如何参与炎症和covid-19。