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World File Search System增强剂
第 2B 节：增强剂量选择决策的新型试验设计主持人介绍
• 员工：德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，我担任该中心治疗学发现部门的副总裁兼临床开发主管，该部门对 DDR 和其他抑制剂有商业利益（IACS30380/ART0380 已授权给 Artios）• 担任以下公司的顾问：AbbVie、Acrivon、Adagene、Almac、Aduro、Amphista、Artios、Astex、AstraZeneca、Athena、Atrin、Avenzo、Avoro、Axiom、Baptist Health Systems、Bayer、Beigene、BioCity Pharma、Blueprint、Boxer、Bristol Myers Squibb、C4 Therapeutics、Calithera、Cancer Research UK、Carrick Therapeutics、Circle Pharma、Clovis、Cybrexa、Daiichi Sankyo、Dark Blue Therapeutics、Diffusion、Duke Street Bio、858 Therapeutics、EcoR1 Capital、Ellipses Pharma、EMD Serono、 Entos、F-Star、Genesis Therapeutics、Genmab、Glenmark、GLG、Globe Life Sciences、GSK、Guidepoint、Ideaya Biosciences、Idience、Ignyta、I-Mab、ImmuneSensor、Impact Therapeutics、Institut Gustave Roussy、Intellisphere、Jansen、Kyn、MEI pharma、Mereo、Merck、Merit、Monte Rosa Therapeutics、Natera、Nested Therapeutics、Nexys、Nimbus、Novocure、Odyssey、OHSU、OncoSec、Ono Pharma、Onxeo、PanAngium Therapeutics、Pegascy、PER、辉瑞、Piper-Sandler、Pliant Therapeutics、Prolynx、Radiopharma Theranostics、Repare、resTORbio、罗氏、Ryvu Therapeutics、SAKK、赛诺菲、Schrodinger、施维雅、 Synnovation、Synthis Therapeutics、Tango、TCG Crossover、TD2、Terremoto Biosciences、Tessellate Bio、Theragnostics、Terns Pharmaceuticals、Tolremo、Tome、Thryv Therapeutics、Trevarx Biomedical、Varian、Veeva、Versant、Vibliome、Voronoi Inc、Xinthera、Zai Labs 和 ZielBio • 资助/研究支持来自：Acrivon、Artios、AstraZeneca、Bayer、Beigene、BioNTech、Blueprint、BMS、Boundless Bio、Clovis、Constellation、Cyteir、Eli Lilly、EMD Serono、Forbius、F-Star、GlaxoSmithKline、Genentech、Haihe、Ideaya ImmuneSensor、Insilico Medicine、Ionis、Ipsen、Jounce、Karyopharm、KSQ、Kyowa、Merck、Mirati、Novartis、Pfizer、Ribon Therapeutics、Regeneron、Repare、Rubius、Sanofi、Scholar Rock、Seattle Genetics、Tango、Tesaro、Vivace 和 Zenith • 股东：Seagen
利用深度学习模型基于基因组和表观基因组特征来识别增强子和超级增强剂
抽象的超级增强剂是转录因子和染色质调节剂密集地占据的活性超增强剂的类别，可控制疾病相关基因的表达和细胞身份。最近的研究表明，各种因素和超级增强剂，尤其是在各种癌症中形成复杂结构。然而，我们目前对超级增强剂的了解，例如其基因组位置，与其他超级增强剂区域的因素，功能和区别的相互作用仍然有限。这项研究旨在采用深度学习技术来基于基因组和表观基因组特征来检测和区分超级增强剂和增强剂，并将结果的准确性与本研究中的其他机器学习方法进行比较，除了评估算法外，我们还培训了一组基因组和表观基因组和表观学算法 - DNA序列中的超级增强剂。我们以更高的精度和精度成功地预测了序列中超级增强剂的存在。
机械敏感的基因组增强剂增强了对基质刚度的细胞反应
细胞转录和表型对细胞转录和表型的表观遗传控制受到细胞微环境的变化的影响，但是这些微环境的机械提示如何精确影响表观遗传态来调节转录状态，这在很大程度上仍未覆盖。在这里，我们结合了基因组 - 表观基因组分析，表观基因组编辑以及表型和单细胞RNA-SEQ CRISPR筛选，以鉴定一类新的基因组增强剂，以对机械微环境做出反应。这些“机械性元素”可以在软体或僵硬的细胞外基质环境上活跃，并调节转录以影响关键细胞功能，包括凋亡，机械转导，增殖和迁移。在刚性材料上的机械性材料的表观遗传编辑将基因表达调整为在较软的材料上观察到的水平，从而重新编程了对机械微环境的细胞反应。这些编辑方法可以使机械驱动的疾病状态的精确改变。
单元类型的合成增强剂的定向设计
这是接受出版的同行评审纸的PDF文件。尽管未经编辑，但内容已受到初步格式。自然正在为排版纸的早期版本作为我们的作者和读者的服务。文本和数字将在本文以最终形式发表之前进行复制和证明审查。请注意，在生产过程中可能会发现可能影响内容的错误，并且所有法律免责声明都适用。
糖皮质激素诱导增强剂的通量筛选......
压力暴露与多种精神疾病风险增加有关。压力对个体的长期影响可能受到遗传变异的影响。使用大规模并行增强子分析，我们确定了位于基因调控元件中的遗传变异，这些元件调节对糖皮质激素（一种主要应激激素）的转录组反应。这些变异富含与精神疾病和神经行为特征相关的变异，并影响精神疾病患者死后大脑中发生改变的转录本。此外，这些遗传变异与生理应激反应的变化有关。总之，这表明这些功能性遗传变异可能与精神病理学有因果关系，可能是通过影响生理应激反应和应激反应性大脑转录来实现的。
使用深度学习的建模胰岛增强剂可以确定与T2D和血糖性状相关的基因座的候选因果变异。
遗传关联研究已经确定了数百个与2型糖尿病（T2D）和相关性状相关的独立信号。尽管取得了这些成功，但鉴定遗传关联信号基础的特定因果变异仍然具有挑战性。在这项研究中，我们描述了一种深度学习（DL）方法，以分析序列变体对增强子的影响。专注于胰岛（T2D相关组织），我们表明我们的模型学习了胰岛特异性转录因子（TF）调节模式，可用于优先考虑候选因果变体。在与T2D和相关血糖性状相关的101个遗传信号中，在链接不平衡中发生多种变体，我们的方法提名每个关联信号的单个因果变体，包括先前显示的三种变体在胰岛含量与含量的细胞类型中改变了报告基因的活性。对于与血糖水平相关的另一个信号，我们使用胰岛β细胞系中的统计细胞映射测试所有候选因果变异，并显示出对模型定位变体TF结合的等位基因影响的生化证据。为了帮助未来的研究，我们公开分发了约6700万个遗传变异的模型和胰岛增强子扰动分数。我们预计，本研究中提出的DL方法将增强候选因果变异的优先级，用于功能研究。
Revit™AAV增强剂：Rev UP AAV基因组生产...
引言近年来，注册临床试验的数量呈指数增长，该试验检查了使用重组AD AD相关病毒（基于AAV）的基因疗法的使用，部分原因是其能够有效地将基因传递给靶细胞具有最小副作用的靶细胞。FDA批准AAV疗法正在稳步增加，而在2023年已经宣布了两家AAV疗法，在撰写本文时，总数达到了5个[1-3]。 这些疗法代表了市场上最昂贵的药物，最昂贵的HEMIX®的价格为每剂量约为350万美元[4]。 高价点部分是由于缺乏产生足够AAV颗粒的有效方法。 给定的治疗可能需要10 11至10 16个病毒基因组[5]。 使用历史过程，大量的细胞堆或大型搅拌罐生物反应器可能只能每次运行产生少量剂量，这在这些疗法的制造中具有严重的瓶颈[6]。 因此，迫切需要改善AAV生产的总体过程，以减轻这些治疗的成本负担。 一个改进的区域是AAV基因疗法上游生产中的三重转染步骤。FDA批准AAV疗法正在稳步增加，而在2023年已经宣布了两家AAV疗法，在撰写本文时，总数达到了5个[1-3]。这些疗法代表了市场上最昂贵的药物，最昂贵的HEMIX®的价格为每剂量约为350万美元[4]。高价点部分是由于缺乏产生足够AAV颗粒的有效方法。给定的治疗可能需要10 11至10 16个病毒基因组[5]。使用历史过程，大量的细胞堆或大型搅拌罐生物反应器可能只能每次运行产生少量剂量，这在这些疗法的制造中具有严重的瓶颈[6]。因此，迫切需要改善AAV生产的总体过程，以减轻这些治疗的成本负担。一个改进的区域是AAV基因疗法上游生产中的三重转染步骤。
癌症发病机制和治疗中的增强剂
增强子是决定细胞身份和肿瘤进展的必需顺式调控元件。增强子功能依赖于增强子与其局部染色质环境中靶启动子之间的物理相互作用。增强子重编程是癌症发病机制中的重要机制，可由顺式和反式因子驱动。超级增强子在许多癌症类型的致癌基因中获得，是癌症治疗的潜在靶点。BET 和 CDK 抑制剂通过增强子功能机制起作用，并在治疗各种类型的癌症中显示出良好的效果。基因组编辑是癌症治疗中重新编程增强子的另一种方法。过去几年，几位作者对增强子与癌症之间的关系进行了修订，主要关注增强子影响癌症的机制。在这里，我们强调 SE 在癌症发病机制中的作用以及涉及表观遗传调节剂（BETi 和 CDKi）的新疗法。我们认为了解活性机制将有助于这些抗癌药物的临床成功。
COVID-19疫苗：增强剂量 vacines@gov.mb.ca 2023年6月22日回复：Covid-19 Janssen（JCOVDEN™）疫苗在加拿大停用的疫苗在2023年6月30日生效，生效于2023年6月30日，亲爱的卫生保健Provi 儿童青少年免疫同意书 COVID-19在加拿大批准的疫苗 曼尼托巴省省级公园的系统计划 novavax novaxovidmc pour la souche xbb.1.5 例外药物状态（eds）请求表 covid 19流感肺炎球菌免疫同意书 2023/24建筑可持续社区批准的项目1 of 21 产品专着模板 COVID-19 存储处理 - chart.pdf 2024年2月14日婴儿脑膜炎球菌疫苗计划... 客户疫苗管理报告表 麻疹，腮腺炎和风疹（MMR）疫苗的资格•所有≥12个月大的儿童都有资格接受2剂。除了这些剂量，C 税收计划策略 监视表格用户指南
证据表明，随着时间的推移，两种剂量的Covid-19疫苗提供的保护量会减少。提供助推剂量以恢复可能随着时间的推移减少的保护。基于Covid-19感染患严重疾病的风险，关于谁应该接受首次助推器剂量，谁应该接受额外的助推器剂量，有不同的建议。有关曼尼托巴目前的助推器剂量资格的信息，以及国家免疫咨询委员会（NACI）2的建议链接，可在Manitoba.ca/covid19/vaccine.html上在线获得。随着时间的流逝和Omicron变体，Covid-19-19-facine疫苗的主要疫苗系列（大多数人的剂量1和剂量2）在预防轻度疾病方面的有效性较低，我们还看到对严重疾病风险增加的严重疾病的保护降低了。在评估获得助推器剂量的个人风险和好处时，请考虑：
COVID-19疫苗：增强剂量
viccines@gov.mb.ca 2023年6月22日回复：Covid-19 Janssen（Jcovden™）疫苗在加拿大停用的疫苗在2023年6月30日生效：2023年6月30日，亲爱的医疗保健提供者：Janssen Jcovden™Covid-19疫苗将不再分发或授权在加拿大使用或授权使用，加拿大3023年6月3023日，2023年6月3023日，2023年。詹森（Janssen）启动了这种终止，不再是在加拿大销售JCOVDEN™疫苗，或在2023年6月30日以后提供监视或监管更新。这不是JCOVDEN™疫苗的健康或安全问题的结果。