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结构，生化功能和植物NLR的信号传导机制
为反病原体侵袭，植物已经进化了大量免疫受体，包括膜居民模式识别受体（PRR）和细胞内核苷酸结合和富含亮氨酸的重复受体（NLR）。在过去的几年中，我们对PRR和NLR信号传导机制的了解显着扩展。植物NLR响应病原体效应子形成称为抗性的多蛋白络合物，而NLR抗性体介导的信号传导会在Ca 2+可渗透的通道上收敛。Ca 2+ - 对PRR信号很重要的可渗透通道也已被鉴定。这些发现突出了Ca 2+在触发植物免疫信号传导中的关键作用。在这篇综述中，我们首先讨论了非典型的NLR Ca 2+通道的结构和生化机制，然后总结了我们对免疫相关的Ca 2+可渗透通道及其在PRR和NLR信号中的作用的知识。我们还讨论了Ca 2+在PRR和NLR信号之间的复杂相互作用中的潜在作用。
AhR 与癌症：从基因分析到靶向治疗
芳烃受体 (AhR) 是一种配体激活的转录因子，具有多种关键的细胞功能 [1]。它属于碱性螺旋-环-螺旋/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS) 家族，广泛分布于组织和物种之间 [2][3]。该受体在脊椎动物分支中的进化使其能够与多种结构多样的配体结合。事实上，AhR 可以与内源性（FICZ、犬尿氨酸等）和外源性（TCDD、BaP 等）低分子量平面配体结合，这些配体可以表现出组织特异性的激动剂或拮抗剂活性 [4][5]。在没有配体的情况下，AhR 构成胞浆多蛋白复合物的一部分，该复合物由 c-Src 激酶、Hsp90 以及分子伴侣 p23 和 XAP2 组成 [6][7]。配体与 AhR 结合可诱导构象变化，导致蛋白质复合物解离和 AhR 核转位。在细胞核中，AhR 与其伴侣蛋白 AhR 核转位蛋白 (ARNT) 二聚化，并与靶基因调控区中的外来生物反应元件 (XRE) 结合，诱导其转录 [8][9]。
缓释雷帕霉素可阻止亚临床猫肥厚型心肌病左心室肥厚的进展：RAPACAT 的结果
雷帕霉素，又称西罗莫司，是一种大环内酯类药物，是雷帕霉素机制靶点（以前称为哺乳动物靶点）的抑制剂，有望成为治疗猫 HCM 的新型疗法。5–10 mTOR 是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可与多种蛋白质结合形成 2 种多蛋白复合物中的 1 种：mTOR 复合物 1 (mTORC1) 和 mTOR 复合物 2 (mTORC2)。5,11,12 这两种复合物在促进胚胎发生和出生后心血管健康方面发挥着不同的作用，具有不同的上游和下游靶点。mTORC1 的激活可促进合成代谢过程，从而增加蛋白质和脂质的合成，下调分解代谢过程以减少自噬（细胞清除受损蛋白质和细胞器的能力），并在响应机械超负荷发出适应性心脏重塑信号方面发挥重要作用。 5 尽管尚未完全了解，但 mTORC2 在调节葡萄糖和脂质代谢中发挥作用，并促进心肌细胞存活、细胞骨架组织和适当的细胞极性。
人类心脏发展期间的转录网络
摘要：人类心脏发育由控制动态和时间基因表达改变的转录因子（TF）网络控制。因此，为了全面地表征这些转录法规，在整个定向的心脏差异中产生了日常转录组素，从三种不同的人类诱导的多能干细胞系中，来自健康的供体（32天）。我们将基于表达的相关评分应用于TF基因的时间顺序表达式，并将它们聚集到12个顺序基因表达波中。然后，我们确定了一个超过23,000个激活和抑制链接的调节网络。在该网络中，我们观察到以前未知的推断转录激活将IRX3和IRX5 TF连接到三个主心脏TFS：GATA4，NKX2-5和TBX5。荧光素酶和共免疫沉淀分析表明，这些五个TF可以（1）激活彼此的表达； （2）物理相互作用作为多蛋白复合物； （3）共同调节SCN5A的表达，编码主要的心脏钠通道。总的来说，这些结果揭示了TF之间的数千种相互作用，从而产生了统治人类心脏发展的多种强大假设。
HIV-1组装的“基础”
逆转录病毒颗粒组件是由结构蛋白GAG驱动的（有关综合综述，请参见[1]）。HIV-1 GAG合成为55 kDa前体的多蛋白PR55 GAG，包含矩阵（MA），CAPSID（CA），Nucleocapsid（NC）和P6结构域以及2个间隔剂（SP1和SP2）（图1A）。在病毒组装过程的早期，MA驱动GAG特异性与质膜的结合，其中Ca和NC促进了GAG的多中间化以形成不成熟的晶格[1]。未成熟晶格的生长在组装部位诱导膜曲率，最终导致未成熟病毒颗粒的萌芽。由P6结构域募集的宿主ESCRT蛋白促进了新生病毒颗粒从细胞表面释放[1]。在产生后代病毒期间，堵嘴经历了多种蛋白质 - 蛋白质相互作用，并与宿主蛋白（如ESCRT蛋白）经历了多种蛋白质 - 蛋白质相互作用。然而，GAG还通过MA，CA和NC域内的基本氨基酸簇与各种非蛋白质多酸分子相互作用（图1B）。下面，我们将重点关注有关这些插科打 - 聚硅互动的5个关键点，并讨论它们如何调节HIV-1组装。
利用国产基因组编辑技术对小鼠、大鼠受精卵进行大规模基因组编辑……
这项研究得到了日本学术振兴会 (JSPS) KAKENHI（资助编号：18H03974、19KK0401、22K19238、23H00367、24K02010、22H04922（AdAMS））、日本科学技术振兴机构 COI-NEXT（JPMJPF2010）和日本医疗研究发展机构 (AMED)（24bm12230009）的支持。 名词解释（注1） CRISPR-Cas3：许多细菌都有一种名为CRISPR-Cas系统的防御系统，类似于适应性免疫。 CRISPR-Cas3属于1类CRISPR系统，2019年被报道为一种使用多蛋白复合物人工切割DNA的国产基因组编辑工具。 （注2）脱靶突变：在基因组编辑技术中，DNA序列中非预期的突变发生在特定目标序列以外的位置。最大限度地减少脱靶突变被认为对于基因组编辑技术的高度安全性至关重要。 （注3）长读测序：与传统方法相比，一次分析更长片段的DNA或RNA碱基序列的技术。在本研究中，我们使用了纳米孔测序方法，这是一种通过将序列穿过纳米级孔（纳米孔）实现高速解码的技术。
肿瘤细胞结构的深度学习模型阐明了对 CDK4/6 抑制剂的反应和耐药性
细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6is) 彻底改变了乳腺癌治疗。然而，只有不到 50% 的患者有客观反应，几乎所有患者在治疗期间都会产生耐药性。为了阐明潜在机制，我们基于癌症中多蛋白组装体的参考图谱，构建了一个可解释的深度学习模型，以了解对 palbociclib（一种 CDK4/6i）的反应。该模型确定了八个核心组装体，它们整合了 90 个基因中罕见和常见的变异，以对 palbociclib 敏感和 palbociclib 耐药的细胞系进行分层。预测结果可转化为患者和患者来源的异种移植，而单基因生物标志物则不能。大多数预测组装体都可以通过 CRISPR-Cas9 基因破坏来调节 CDK4/6i 反应。经过验证的组装体与细胞周期控制、生长因子信号传导和组蛋白调节复合物有关，我们表明该复合物通过激活组蛋白修饰因子 KAT6A 和 TBL1XR1 以及转录因子 RUNX1 来促进 S 期进入。这项研究可以综合评估肿瘤的基因谱如何调节 CDK4/6i 抗性。
胃肠道健康和疾病中的炎性体和共生微生物之间的相互作用
炎性体是一种胞质多蛋白复合物，在炎症和细胞死亡中起着至关重要的作用。炎性体复合物中的传感器蛋白检测到各种微生物和内部刺激，从而导致随后的caspase激活。胱天蛋白酶的激活导致促炎性细胞因子IL-1 B和IL-18或凋亡的成熟。炎性体功能障碍与包括自身免疫性疾病和癌症在内的各种疾病的发病机理有关。看来，肠道菌群和炎性体之间的相互作用在胃肠道中起着至关重要的作用。肠道菌群诱导炎性蛋白的表达和激活，这与肠道中的体内平衡和疾病有关。同样，尽管有争议，但越来越多的证据表明，炎性体激活可以调节肠道微生物群的组成，这反过来又影响了疾病进展。在这篇综述中，我们总结了当前的概念和最新的见解，这些概念和肠道共生微生物联系起来。我们描述了炎症体和共生微生物群之间的相互相互作用与宿主中的生理和病理生理后果有关。
无标记的等离激子生物传感器，用于快速，定量和高度敏感的Covid-19血清学：实施和临床验证
摘要：血清学检验对于控制和管理Covid-19大流行至关重要（诊断和监测，以及流行病学和免疫学研究）。我们引入了一种直接的血清学生物传感器测定，该测定方法采用了基于等离子体学的专有技术，该技术可对严重急性呼吸道综合征2（SARS-COV-2）抗体的快速识别和量化临床样本中的急性急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）抗体进行快速（<15分钟）的识别和量化。便携式等离子体设备采用定制设计的多蛋白（RBD肽和N蛋白）传感器生物芯片，并在使用多克隆抗体的低NG ML-1范围内达到检测限。它也采用了WHO批准的抗SARS-COV-2免疫球蛋白标准。具有COVID-19阳性和负样本的临床验证（n = 120）表明其出色的诊断敏感性（99％）和特定的牙齿（100％）。这将我们的生物传感器定位为一种准确且易于使用的诊断工具，用于在实验室和分散环境中使用疾病管理和评估疫苗接种或治疗期间的免疫学状况的快速可靠的Covid-19血清学。
RNA靶向和裂解 从造血干细胞到血小板
CRISPR-CAS是细菌和古细菌中使用CRISPR RNA引导的监视复合物的自适应免疫系统，以靶向互补的RNA或DNA，以破坏1-5。定期间隔的目标RNA裂解是III型效应子复合物6-8的特征。在这里，我们确定了synechocystis型III-DV复合物的结构，这是从多蛋白到单蛋白III型效应物9、10，在裂解前和裂解后状态下的明显进化中间体。结构显示了效应子中的多生成融合蛋白如何以不寻常的排列束缚在一起，以组装成活性和可编程的RNA核酸内切酶，以及效应子如何利用与其他III类型效应子的靶RNA播种的独特机制。使用结构，生化和量子/经典分子动力学模拟，我们研究了三个催化位点的结构和动力学，其中靶RNA上的核糖的2'-OH在上层磷酸盐的线体自我裂解中起着核噬菌的作用。引人注目的是，大多数III型复合物的催化转移的排列类似于核酶的活跃位点，包括锤头，手枪和Varkud卫星核酶。我们的工作提供了对III型效应型复合物进化中重要的中间体对RNA靶向和裂解机制的详细洞察力。