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World File Search System干扰素
肿瘤概述
手术切除是其他物种中肝细胞癌孤立病变的选择治疗，并且是人类医学中唯一有记录的治疗治疗方法。化学疗法和放射治疗的组合已被用于模棱两可的结果，以预防或限制转移性疾病。在广泛传播的肝癌中，经常采用姑息性化学疗法。但是，人们的外推会表明这种类型的癌症对化学疗法具有很高的抵抗力。在人类医学中最常用的化学治疗剂似乎是阿霉素和5-氟尿嘧啶（5-FU），但是，在广泛传播疾病的患者中，平均生存时间似乎并未在统计上得到改善。使用免疫疗法（包括干扰素）与顺铂，阿霉素和5-FU结合使用 - 在人类患者中显示出最有望的。不幸的是，干扰素因兽医医学的成本和可用性而受到限制。肿瘤和其他肿瘤的辐射疗法的效率在很大程度上是未知的。然而，散射疗法的耐受性已被报道比预期的要大。
关于研究主题“核外 DNA 激活 cGAS-STING 通路及其对人类疾病的药物调节”的社论
着丝粒缺陷、染色体不稳定性和伴随的 cGAS-STING 通路激活与纤维化标志物增加相关，表明 cGAS-STING 通路与人类疾病的免疫调节有关（Paul 等人，2022 年；Contreras-Galindo 等人，2023 年）。该研究课题促进了对人类疾病中 cGAS-STING 通路激活的多学科理解。此外，它旨在强调 cGAS-STING 调节剂的进展，为治疗自身免疫性疾病和癌症的药物研发工作做出贡献。环鸟苷酸环化酶 (cGAS) 对核外 DNA（无论是自身的还是外来的）的检测在人类健康中起着至关重要的作用（Dvorkin 等人，2024 年）。当 cGAS 与核外 DNA 结合时，它会刺激第二信使环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，从而激活干扰素基因刺激物 (STING)。STING 激活会触发各种细胞反应，包括干扰素调节因子 3 (IRF3) 的激活和干扰素的释放 (Hopfner and Hornung，2020 年)。cGAS-STING 通路激活可导致多种结果，例如细胞周期停滞、细胞凋亡和免疫系统的募集 (Decout 等人，2021 年)。最近的研究结果表明，染色体分离缺陷可激活系统性硬化症中的 cGAS-STING 通路，可能导致异常的自身免疫反应 (Paul 等人，2022 年)。研究人员正在努力寻找特定且有效的 cGAS-STING 抑制剂，以抑制自身免疫性疾病中的 cGAS-STING 通路。最近的一项研究表明，黄酮类化合物对 cGAS-STING 通路有效（Li 等人，2023 年），此外，黄酮类化合物还具有很强的抗炎活性（Gonfa 等人，2023 年）。本研究课题还强调了甘草提取物和甘草多糖对 cGAS-STING 通路的功效。相反，cGAS-STING 激动剂可能具有治疗益处；最近的一项研究表明，激活该通路会诱导 IFN-β 并启动 CD8 + T 细胞
对Syste
摘要。存在全身性红斑狼疮（SLE）中的死亡模式。早期死亡主要由感染引起，而后期死亡主要是由动脉粥样硬化疾病引起的。此外，尽管近年来与SLE相关的死亡率大大降低，但心血管（CV）事件仍然是SLE患者的主要死亡原因之一。加速动脉粥样硬化归因于传统的CV风险因素的增加和SLE本身的炎症作用。这些变化中有许多发生在血管性斑块发育部位的血管免疫界面的微环境中。在这里，内皮细胞，血管平滑肌细胞和免疫细胞之间的紧密相互作用决定生理学与对慢性1型干扰素环境的病理反应。低密度嗜中性粒细胞（LDN）也与在这种病变部位引起脉管系统损害作用有关。这些变化被认为受免疫细胞功能障碍的代谢控制，至少部分是由于1型干扰素的慢性诱导。了解这些新颖的病原机制和代谢途径可能会公布动脉粥样硬化的潜在创新药理学靶标和治疗机会，并阐明了发展CV事件的SLE患者的早产性疾病的发展。
对Syste
摘要。存在全身性红斑狼疮（SLE）中的死亡模式。早期死亡主要由感染引起，而后期死亡主要是由动脉粥样硬化疾病引起的。此外，尽管近年来与SLE相关的死亡率大大降低，但心血管（CV）事件仍然是SLE患者的主要死亡原因之一。加速动脉粥样硬化归因于传统的CV风险因素的增加和SLE本身的炎症作用。这些变化中有许多发生在血管性斑块发育部位的血管免疫界面的微环境中。在这里，内皮细胞，血管平滑肌细胞和免疫细胞之间的紧密相互作用决定生理学与对慢性1型干扰素环境的病理反应。低密度嗜中性粒细胞（LDN）也与在这种病变部位引起脉管系统损害作用有关。这些变化被认为受免疫细胞功能障碍的代谢控制，至少部分是由于1型干扰素的慢性诱导。了解这些新颖的病原机制和代谢途径可能会公布动脉粥样硬化的潜在创新药理学靶标和治疗机会，并阐明了发展CV事件的SLE患者的早产性疾病的发展。
Roche组合疗法的功能治疗方法
*一个参与者在基线访问之前随机撤回同意书，而Alt，HBEAG，HBV RNA和HBSAG信息则在基线缩写下没有提供：％，百分比； LLOQ，定量下限； n，样本量； Na，核（t）IDE类似物（Entecavir或Tenofovir disoproxy fumarate或Tenofovir alafenamide）； peg-ifn-α，pegyped干扰素α; SD，标准偏差； ULN，正常的上限。
微核不是 cGAS/STING 通路的强效诱导剂
微核 (MN) 与先天免疫反应有关。MN 膜的突然破裂会导致 cGAS 积聚，从而可能激活 STING 和下游干扰素反应基因。然而，缺乏将 MN 和 cGAS 激活联系起来的直接证据。我们开发了 FuVis2 报告系统，该系统能够可视化携带单个姊妹染色单体融合的细胞核，从而可视化 MN。使用配备 cGAS 和 STING 报告基因的 FuVis2 报告基因，我们严格评估了 MN 在单个活细胞中激活 cGAS 的效力。我们的研究结果表明，在间期，cGAS 定位到膜破裂的 MN 的情况很少，cGAS 主要在有丝分裂期间捕获 MN 并保持与细胞浆染色质结合。我们发现，有丝分裂期间的 cGAS 积累既不会在随后的间期激活 STING，也不会触发干扰素反应。伽马射线照射可独立于微核形成和 cGAS 定位到微核来激活 STING。这些结果表明，细胞质微核中的 cGAS 积累并不是其激活的有力指标，微核不是 cGAS/STING 通路的主要触发因素。
DNA修复蛋白、多核苷酸激酶和溶胶的丢失
摘要 DNA 损伤与 1 型干扰素 (T1IFN) 反应的刺激有关。本文，我们表明，DNA 修复蛋白多核苷酸激酶/磷酸酶 (PNKP) 在多种细胞系中的下调会导致 ST A T1 的强烈磷酸化、干扰素刺激基因的上调和细胞质 DNA 的持续积累，所有这些都是激活 T1IFN 反应的指标。此外，这不需要通过电离辐射诱导损伤。相反，我们的数据表明，活性氧 (ROS) 的产生与 PNKP 损失协同作用，增强 T1IFN 反应，并且 PNKP 的损失会严重损害线粒体 DNA (mtDNA) 的完整性。线粒体DNA的消耗或用ROS清除剂处理PNKP消耗的细胞可消除T1IFN反应，表明线粒体DNA是增强T1IFN反应所需的胞浆DNA的重要来源。STING信号通路是导致PNKP消耗细胞中促炎基因特征增加的原因。虽然反应依赖于ZBP1，但cGAS仅对某些细胞系的反应有贡献。我们的数据对癌症治疗具有重要意义，因为PNKP抑制剂有可能刺激免疫反应，也有可能刺激与PNKP突变相关的神经系统疾病。
CGAS-sting/PERK-EIF2α
在过去的几十年中，一种规范的途径，称为循环GMP-AMP（CGAMP）合酶（CGAS） - 干扰素基因（STING）介导的I型干扰素（IFN）通过储罐结合激酶1（TBK1） / IFN调节因子3（IRF3（IRF3）释放的刺激剂（IFN）释放已被调查。出乎意料的是，最近的研究表明，CGAS-丁基丁基激活蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK） - 核核酸盐起始因子2α（EIF2α），即即使在TBK1/IRF3信号激活之前，即使是在未折叠的蛋白质反应（UPR）的基本分支。此外，我们发现，除了由上游CGAS刺调节之外，PERK还可以调节刺激信号传导。然而，早期的证据仅着眼于刺痛和振作的单向调节，缺乏其功能性串扰。因此，我们假设CGAS-sting和PERK-EIF2α途径之间存在复杂的关系，并且通过收敛的下游信号传导，它们可能通过CGAS-Sting/PERK-EIF2α信号轴合作地为心血管疾病（CVD）的病理生理做出贡献。这项研究为CVD的发展提供了一种新的途径，并为CVD的潜在治疗靶标提供了基础。
ADAR1 RNA 编辑通过 MDA-5 RNA 传感信号通路调节内皮细胞功能
RNA 传感信号通路作为先天免疫的重要抗病毒机制已被深入研究。然而，它在未感染细胞中的作用尚未彻底确定。在这里，我们证明 RNA 传感信号通路也对内皮细胞 (EC) 中的内源性细胞 RNA 有反应，并且该反应受 RNA 编辑酶 ADAR1 调控。细胞 RNA 测序分析表明，EC RNA 经历广泛的 RNA 编辑，尤其是在短散在核元件的 RNA 转录本中。EC 特异性删除 ADAR1 显著降低了短散在核元件 RNA 的编辑水平，导致小鼠新生儿死亡，多个器官出现明显损伤。全基因组基因表达分析揭示了显著的先天免疫激活，干扰素刺激基因的表达显著升高。然而，通过删除细胞 RNA 受体 MDA-5 来阻断 RNA 传感信号通路，可阻止干扰素刺激的基因表达，并使新生小鼠免于死亡。这一证据表明 RNA 编辑/RNA 传感信号通路显著调节 EC 功能，代表了调节 EC 功能的一种新分子机制。
INCB160058的临床前评估
AKT，蛋白激酶B; CREB，环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白；细胞仪，飞行时间的细胞仪； DMSO，二甲基磺氧化物； ERK，细胞外信号调节激酶； IRF，干扰素调节因素； Jak，Janus激酶； MAPKAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶； MEK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PI3K，磷酸肌醇-3激酶； STAT，信号换能器和转录激活因子； TPO，血小子蛋白； wt，野生型。AKT，蛋白激酶B; CREB，环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白；细胞仪，飞行时间的细胞仪； DMSO，二甲基磺氧化物； ERK，细胞外信号调节激酶； IRF，干扰素调节因素； Jak，Janus激酶； MAPKAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶； MEK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PI3K，磷酸肌醇-3激酶； STAT，信号换能器和转录激活因子； TPO，血小子蛋白； wt，野生型。