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ACD15，ACD21和SLN调节MBD6对沉默基因和转座元素的积累和迁移率
DNA甲基化通过募集Arabi-Dopsis MBD5/6复合物的部分介导了转座元素和基因的沉默，其中包含甲基-CPG结合结构域（MBD）蛋白MBD5和MBD6，以及MBD6，以及J-Domain含有J-Domain含有蛋白质Silenzio（SLN）。在这里，我们表征了另外两个复杂成员：含有蛋白ACD15和ACD21的α-晶体结构域（ACD）。我们表明，它们对于基因上是必要的，桥接到复合物，并促进异染色质内MBD5/6复合物的高阶多聚化。这些复合物也是高度动态的，MBD5/6复合物的迁移率由SLN活性调节。使用DCAS9系统，我们证明将ACD束缚在异染色质外部的异位部位上可以将MBD5/6复合物的大量积累带入大型核体。这些结果表明，ACD15和ACD21是基因分解MBD5/6复合物的关键组成部分，并作用着驱动CG甲基化（MECG）位点的高阶，动态组件的形成。
含有隐式干细胞的骨膜
摘要：骨膜被称为覆盖大多数骨表面的薄结缔组织。从第一世纪的研究中证实了其膨胀的骨骼再生能力。最近，揭露了具有独特生理特性的骨膜中的多能干细胞。存在于动态环境中，受复杂的分子网络调节，骨膜干细胞出现是具有强大的增殖和多重分化能力。通过对研究的持续探索，我们现在开始更深入地了解骨膜在骨形成和原位或异位修复中的巨大潜力。不可否认的是，骨膜正在进一步发展为一种更有希望的策略，可以在骨组织再生中利用。在这里，我们总结了骨膜，细胞标记物以及骨膜干细胞的生物学特征的发育和结构。然后，我们审查了它们在骨修复和基本分子调节中的关键作用。对骨膜相关的细胞和分子含量的理解将有助于增强骨膜的未来研究工作和应用转化。
癌症中的三级淋巴结构：成熟和诱导
第三级淋巴结构（TLS）是在外周非淋巴组织中形成的异位淋巴细胞骨料，包括炎症组织或癌组织。肿瘤相关的TLs是抗原表现和外围自适应免疫激活的突出中心，该中心在各种癌症中表现出阳性的预后价值。近年来，已经提出了有关TLS成熟的概念和成熟的TLS，其特征是发育良好的生发中心，表现出更有效的肿瘤抑制能力，具有更强的明显影响。同时，越来越多的证据表明，在癌症治疗过程中，可以通过治疗干预措施诱导TLS。因此，在当前TLS研究中，TLS成熟度和诱导其形成的治疗干预措施的评估是关键问题。在这篇综述中，我们旨在全面摘要，以实现TLS成熟度和能够诱导其在肿瘤中形成的TLS成熟和治疗策略的分类。
评论：精氨酸加压素受体 1a 是去势抵抗性前列腺癌的治疗靶点
接受雄激素剥夺疗法治疗的前列腺癌患者通常会在几年后复发，并逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。肿瘤细胞可塑性的作用，包括转分化和上皮-间质转化等过程，在雄激素受体 (AR) 不敏感肿瘤变体的发展中起着关键作用 ( 1 )。细胞可塑性可能通过不同的转录组重编程机制有利于 AR 信号传导的重新激活，从而允许 CRPC 进展和转移。有趣的是，解剖这些机制可以发现可以作为治疗靶点的侵袭性肿瘤细胞的新弱点。Zhao 等人最近的研究 ( 2 ) 发现加压素受体 1a (AVPR1a) 是表达 AR 辅激活因子 VAV3 和组成性活性 AR 变体 AR-V7 的 CRPC 中的关键效应因子。他们证明 AVPR1a 的异位表达能够产生去势抵抗性，而受体配体的激动剂治疗，天然激素精氨酸加压素可激活 ERK 和 CREB，这两种信号分子已知会促进前列腺癌进展。有趣的是，AVPR1a 的消耗或选择性 AVPR1a 拮抗剂 relcovaptan 的抑制导致 CRPC 细胞增殖减少和体内骨转移生长减少。我们完全同意作者的观点，即 AVPR1a 可以成为 CRPC 治疗的潜在靶点。我们认为有必要对 relcovaptan 进行临床试验，特别是对于治疗选择有限的骨转移性疾病患者。然而，我们想指出的是，这些结果可能揭示了加压素系统相关药物对抗前列腺癌细胞的其他尚未开发的抗肿瘤特性。我们研究小组已报道，加压素类似物去氨加压素（加压素受体 2 (AVPR2) 的选择性激动剂）可显著降低 AR 阴性 CRPC 中的肿瘤细胞生长和迁移 ( 3 )。体外暴露于去氨加压素还会在侵袭性 CRPC 细胞中诱导神经内分泌标志物嗜铬粒蛋白和神经元特异性烯醇化酶急剧下降 ( 3 )。在前列腺癌中，神经内分泌转分化已知与向 AR 无差异和转移表型的转变有关。此外，最近在无胸腺裸鼠原位和异位 CRPC 模型中的研究表明，多西他赛与去氨加压素联合使用可增强疗效 ( 4 , 5 )。
大肠杆菌 SymE 是一种 DNA 结合蛋白，可以浓缩核苷
I 型毒素-抗毒素 (TA) 系统通常由嵌入内膜的蛋白质毒素和直接与毒素 mRNA 相互作用以抑制其翻译的 RNA 抗毒素组成。在大肠杆菌中，symE/symR 被注释为具有非典型毒素的 I 型 TA 系统。SymE 最初被认为是一种内切核糖核酸酶，但预测其结构与 DNA 结合蛋白相似。为了更好地了解 SymE 的功能，我们使用 RNA-seq 检查异位产生它的细胞。尽管 SymE 会驱动基因表达的重大变化，但我们没有发现内切核糖核酸酶活性的有力证据。相反，我们的生化和细胞生物学研究表明 SymE 会结合 DNA。我们证明 symE 过表达的毒性可能源于其能够驱动严重的类核缩合，从而破坏 DNA 和 RNA 合成并导致 DNA 损伤，类似于过量产生类核相关蛋白 H-NS 的影响。总之，我们的结果表明 SymE 代表了一类广泛分布于细菌中的新型类核相关蛋白。
一种用于现实的深度学习技术的混合方法......
本文介绍了一种使用心电图 (ECG) 早期检测心脏异常的新型定制混合方法。ECG 是一种生物电信号，有助于监测心脏的电活动。它可以提供有关心脏正常和异常生理的健康信息。早期诊断心脏异常对于心脏病患者避免中风或心脏猝死至关重要。本文的主要目的是检测可能损害心脏功能的关键心跳。首先，改进的 Pan-Tompkins 算法识别特征点，然后进行心跳分割。随后，提出了一种不同的混合深度卷积神经网络 (CNN) 在标准和实时长期 ECG 数据库上进行实验。这项工作成功地对几种心跳异常进行了分类，例如室上性异位搏动 (SVE)、心室搏动 (VE)、心室内传导障碍搏动 (IVCD) 和正常搏动 (N)。所获得的分类结果显示，使用 MIT-BIH 数据库的分类准确率达到 99.28%，F 1 分数为 99.24%，而使用实时获取的数据库的分类准确率下降为 99.12%。
两例丝蛋白-C心律失常左心室
案件摘要一名28岁的女士（案例1）在父亲突然去世后被转诊进行心脏检查。她的父亲叔叔（案例2）在转诊之前已被诊断为假定的心肌病。通过ELEC心形摄影图（ECG），24小时的Absuratory ECG监测仪，运动测试和CMR成像进行了广泛的处理。对案例1的研究显示，在卧床监测中，t波倒在下边铅中，室异位负担为3％。心脏磁共振成像显示，具有圆周宏观纤维化的LV收缩功能（射血分数为40％）中等降低。她的叔叔（案例2）在CMR上的脑室受损和扩张。最近在我们的单元中引入了CAR开发服务后，两者对于致病性丝蛋白-C变体（C.7384+1G> a）都是杂合的。基于CMR的发现和遗传结果，两名患者的诊断被认为是ALVC。经过多年的监视，患者1现在具有IM可植物的心脏扭曲器除颤器（ICD）指示。
研究秀丽隐杆线虫线粒体形态的新型成像工具
线粒体的结构和功能之间存在密切的相互作用。要理解这种复杂的关系，需要先进的成像技术来捕捉线粒体的动态特性及其对细胞过程的影响。然而，大部分关于线粒体动力学的研究都是在单细胞生物或体外细胞培养中进行的。在这里，我们介绍了一种用于实时成像秀丽隐杆线虫线粒体形态的新型遗传工具，以满足研究活体完整多细胞生物内细胞器动力学的先进技术的迫切需求。通过全面的分析，我们将我们的工具与现有方法直接进行比较，展示它们在可视化线粒体形态方面的优势，并对比它们对生物体生理学的影响。我们揭示了传统技术的局限性，同时展示了我们的方法的实用性和多功能性，包括内源性 CRISPR 标签和异位标记。通过提供根据实验目标选择最合适工具的指南，我们的工作推动了秀丽隐杆线虫的线粒体研究，并增强了不同成像模式的战略整合，以全面了解生物体内的细胞器动力学。
合成剂量补偿miRNA回路允许精确基因治疗RETT综合征
基因疗法的长期挑战是在紧密的治疗窗口内表达对剂量敏感的基因。例如，MECP2功能的丧失会导致RETT综合征，而其重复会导致MECP2重复综合征。病毒基因递送方法在单个细胞中生成可变数量的基因拷贝，从而需要基因剂量不变的表达系统。在这里，我们引入了一个基于紧凑的miRNA，不一致的前馈回路，该回路可实现细胞和大脑中MECP2表达的精确控制，并改善基于AAV的RETT综合征基因疗法的小鼠模型。内源性和异位MECP2 mRNA的单分子分析揭示了在广泛的基因剂量上的精确，持续的表达。在攻击大脑的AAV Capsid中系统地交付，该电路在超过24周内强烈抑制了RETT行为症状，表现优于不受监管的基因治疗。这些结果表明，基于合成miRNA的调节回路可以使精确的体内表达能够提高基因治疗的安全性和功效。
病例报告：TAD 病引起的儿童巨人症、X 连锁肢端巨人症的治疗
X 连锁肢端巨人症 (X-LAG) 是一种罕见的垂体巨人症，与婴儿期发育的生长激素 (GH) 和催乳素分泌垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤 (PitNET) 有关。它是由 Xq26.3 染色体上的重复引起的，导致基因 GPR101 的错误表达，该基因是垂体 GH 和催乳素分泌的组成性活性刺激物。GPR101 通常存在于其自身的拓扑关联域 (TAD) 内，并与周围的调控元件隔离。X-LAG 是一种 TAD 病，其中重复破坏了保守的 TAD 边界，导致新 TAD，其中异位增强子驱动 GPR101 过度表达，从而导致巨人症。在这里，我们从 4C-seq 研究中追踪了一名 X-LAG 女性患者的完整诊断和治疗途径，这些研究通过医疗和外科手术干预以及详细的肿瘤组织病理学证明了新 TAD。说明了治疗患有 X-LAG 的幼儿的复杂性，包括使用神经外科手术和成人剂量的第一代生长抑素类似物的组合来实现激素控制。