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补充材料：分层的水生微环境控制由活性地毯产生的波动
图4和图5显示了厚度H = 16和λ= 0的浮膜的涡度场和循环结果。25我们观察到涡度场沿垂直于观测平面的方向更强（请参阅3）。图4，我们在x -z平面中显示了涡流流和循环模式的“前”视图，我们期望ωy中的涡度大于其他平面。图5，我们在y -z平面中显示了同一情况的涡度场，这就是φ=π/ 2的情况，在那里我们观察到涡度ωx and涡流和该平面上的循环大于其他组件。
以肿瘤周围脂肪组织微环境为目标作为一种创新的抗肿瘤治疗策略
在过去十年中，人们对肿瘤微环境 (TME) 对癌症进展和化疗耐药性的影响产生了浓厚兴趣。恶性表型并非仅由特定的癌细胞亚群驱动，而是由癌症干细胞 (CSC) 和 TME 元素之间复杂的相互作用调控 [ 1 ]。这种双向串扰包括促进肿瘤生长、促进转移播散以及限制药物渗透和吸收的信号。在此背景下，科学界对脂肪组织 (AT) 在致癌作用中的作用的兴趣日益增加。事实上，已知 AT 参与炎症和免疫反应的失调，导致代谢异常，并促进癌症的发展和进展 [ 2 ]。 AT 在癌症进展中的作用由其解剖分布支持，例如在乳腺癌中，TME 主要由脂肪组织组成，癌细胞与脂肪细胞接触生长 [ 3 ]。癌细胞和脂肪细胞之间紧密而长时间的接触会导致脂肪细胞重编程，产生所谓的“癌症相关脂肪细胞”（CAA），它们可以通过释放脂肪因子、生长因子和代谢物直接或间接促进肿瘤的生长和进展。了解 CAA 和 CSC 之间的串扰，以及 TME 中释放的脂肪因子和代谢物如何调节不同的分子通路，可能对预防肿瘤进展至关重要。在这里，我们报告了 AT 在
肿瘤微环境中的乳酸：癌症进展和治疗中的重要分子
简单总结：1927 年奥托·沃伯格 (Otto Warburg) 描述了乳酸在癌症中的作用，他指出癌细胞吸收大量葡萄糖时乳酸生成显著增加，这被称为“沃伯格效应”。从那时起，乳酸就成为癌症进展中的主要信号分子。乳酸从肿瘤细胞中释放出来伴随着肿瘤微环境 (TME) 中 6.3 到 6.9 的酸化，这有利于肿瘤促进、血管生成、转移、肿瘤抗性等过程，更重要的是免疫抑制，而免疫抑制与不良结果有关。本综述的目的是深入研究和详细讨论最近关于乳酸在所有这些癌症过程中的作用的研究。最后，我们探索了以乳酸的产生和运输为目标的努力，作为一种有前途的癌症治疗方法。
上皮性卵巢癌肿瘤微环境内的信号传导：肿瘤异质性的挑战
人们越来越认识到肿瘤微环境（由肿瘤细胞、周围基质细胞和基质元素组成）在促进和维持 EOC 化学耐药性、复发和转移方面的作用 (8-10)。传统上，细胞毒性化疗的目的是作用于 EOC 肿瘤细胞本身，使其死亡 (11)。然而，表征 EOC 化学耐药机制的尝试表明，肿瘤细胞内部（肿瘤细胞内在）以及基质细胞和肿瘤细胞之间的信号传导（肿瘤细胞外在）都存在许多信号传导途径 (6,12,13)。这种焦点转移揭示了 EOC 信号传导中新的复杂层次，这可能是有希望的临床前发现与未能成功转化为有效临床疗法之间令人沮丧的分歧的根本原因。
增强CAR-T细胞代谢以克服脑肿瘤微环境中缺氧条件
引言胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性和致命的脑肿瘤，尽管综合护理标准以及最大的手术切除，放射线和化学疗法。治疗GBM的一种潜在方法是免疫疗法；但是，尽管在其他几种类型的癌症中取得了希望的结果，但免疫治疗尚未对GBM有效（1）。在GBM中成功进行免疫疗法的主要挑战之一是高度免疫抑制肿瘤微环境，其特征是许多机械主义（2），包括低氧疾病（3）。因此，最近的研究集中在制定创新策略来克服这些挑战并提高免疫疗法的有效性（4，5）。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗表现出对血液学恶性肿瘤的显着疗效（6）。然而，其治疗潜力仍然受到包括脑肿瘤在内的实体瘤的限制（5）。免疫细胞的代谢状态最近被认为是癌症免疫疗法的关键因素。糖酵解代谢对于效应T细胞至关重要，在线粒体中发生的氧化磷酸化（OXPHOS）对于记忆T细胞的高存活能力至关重要（7）。此外，已知在耗尽的T细胞中已知糖酵解和Oxphos会减少（8）。在肿瘤微环境中，缺氧条件和慢性抗原刺激迅速降低T细胞线粒体功能并导致衰竭（9）。因此，我们假设增强CAR-T细胞的线粒体功能可以阻止它们在GBM的低氧微环境中筋疲力尽。为了解决这一假设，在这项研究中，我们在输注前用代谢调节剂研究了CAR-T细胞的预处理，并检查了其转化潜力。
重塑肿瘤微环境：免疫调节药物在 B 细胞肿瘤中的多功能性
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等免疫调节药物 (IMiD) 是具有直接杀肿瘤活性和由肿瘤微环境 (TME) 中的多种免疫细胞介导的间接作用的抗肿瘤化合物。IMiD 在包括多发性骨髓瘤、B 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在内的一系列 B 细胞肿瘤中表现出显著的治疗效果。最近，免疫疗法的出现彻底改变了这些 B 细胞肿瘤的治疗。然而，免疫疗法的成功受到 TME 中的免疫抑制信号和功能失调的免疫细胞的限制。由于具有多效免疫生物学特性，IMiD 在与单克隆抗体、免疫检查点抑制剂或 CAR-T 细胞疗法联合使用时，已在临床前模型中显示出产生协同效应，其中一些已成功应用于临床，并改善了对一线和复发/难治性环境的反应。从机制上讲，尽管 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN) 被认为是负责 IMiD 抗肿瘤活性的主要分子靶点，但基于 IMiD 的 TME 再教育的确切作用机制仍然很大程度上未知。本综述概述了 IMiD 在调节免疫细胞功能方面的应用及其在增强多种 B 细胞肿瘤免疫疗法疗效方面的应用。
胶质瘤微环境中的中性粒细胞：从免疫功能到免疫疗法
神经胶质瘤是中枢神经系统（CNS）的恶性肿瘤。目前，仍缺乏神经胶质瘤的有效治疗选择。中性粒细胞是肿瘤微环境（TME）的重要成员，被广泛分布在循环中。最近，发现颅神经通道和颅内淋巴管已为中枢神经系统中嗜中性粒细胞的起源提供了新的见解。大脑中的中性粒细胞可能源自头骨和邻近的椎骨骨髓。他们在趋化因子的作用下越过血脑屏障（BBB）并进入脑实质，随后迁移到胶质瘤TME，并在与肿瘤细胞接触后经历了表型变化。在糖酵解代谢模型下，中性粒细胞在癌症进展的不同阶段表现出复杂和双重功能，包括参与神经胶质瘤的恶性进展，免疫抑制和抗肿瘤作用。此外，TME中的中性粒细胞与其他免疫细胞相互作用，在癌症免疫疗法中起着至关重要的作用。靶向嗜中性粒细胞可能是一种新型的免疫疗法，并改善了癌症治疗的效率。本文回顾了嗜中性粒细胞中嗜中性粒细胞的分子机制，从外部环境中填充中枢神经系统，详细说明了在神经胶质瘤的背景下的起源，功能，分类和靶向疗法。
靶向IGF2重新编程肿瘤微环境以增强Viro免疫疗法
抽象背景。FDA批准了溶瘤疱疹单纯疱疹病毒（OHSV）疗法，这强调了其治疗诺言和安全性作为一种癌症免疫疗法。尽管有希望，但OHSV的当前功效显着限于一小部分患者，这主要是由于肿瘤和肿瘤微环境（TME）的耐药性。方法。RNA测序（RNA-SEQ）用于鉴定OHSV抗性的分子靶标。颅内和鼠神经胶质瘤或乳腺癌脑转移（BCBM）含有肿瘤的小鼠模型，以阐明OHSV治疗诱导的耐药性的基础机制。结果。转录组分析将IGF2识别为OHSV处理后最顶级的蛋白质之一。此外，在用OHSV，RQNESTIN34.5V.2（71.4％; p = .0020）治疗后，在14例复发性GBM患者中，有10名复发性GBM患者中有10例显着上调IGF2的表达。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。 为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。 Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。 结论。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。结论。这是OHSV诱导的分泌的IGF2在OHSV疗法的抵抗中发挥关键作用的首次研究，可以通过OHSV-D11MT克服，这是有希望的治疗前进，以增强Viro免疫疗法。
针对实体瘤的下一代CEA-CAR-NK-92细胞：克服大肠癌的肿瘤微环境挑战
简单摘要：结肠癌是一种实体瘤，是全球死亡率的重要贡献者。免疫细胞用嵌合抗原受体（CAR）进行基因设计的，可以识别癌症特异性靶标的是一种新的创新治疗方法，在治疗血液癌方面已经成功，但仍在开发用于治疗诸如结肠癌等实质性瘤。靶向实体瘤的额外困难的部分原因是肿瘤微环境，它是实体瘤周围的保护性屏障。在本研究论文中，我们开发了一种新的细胞方法，用于针对结肠癌的靶向治疗，旨在克服肿瘤微环境。我们针对多个固体结肠癌模型测试了这种新的汽车细胞疗法，并确认了其在发现和消除实体瘤方面的功效和功能。
HIF-1A对免疫血管微环境中免疫疗法结果的研究进度
缺氧诱导因子-1 A（HIF-1 A）在促进细胞对缺氧的适应中起关键作用，深刻影响了免疫血管微环境（IVM）和免疫疗法结果。HIF -1 A介导的肿瘤缺氧驱动血管生成，免疫抑制和细胞外基质重塑，创造了一种环境，可促进肿瘤进展和对免疫疗法的抗性。HIF-1 A调节关键途径，包括血管内皮生长因子的表达和免疫检查点上调，从而导致肿瘤 - 纤维化淋巴细胞功能障碍以及募集免疫抑制细胞（如调节性T细胞和髓样细胞）和髓样细胞的抑制细胞。这些改变降低了检查点抑制剂和其他免疫疗法的效率。最近的研究强调了针对HIF-1 A的治疗策略，例如使用药理学抑制剂，基因编辑技术和进行缺氧的治疗方法，这在增强对免疫疗法的反应方面表现出了希望。本评论探讨了IVM中HIF-1 A的作用的分子机制，其对免疫疗法抗性的影响以及潜在的干预措施，强调了需要创新方法来规避低氧驱动的免疫抑制在癌症治疗中。