摘要:微管蛋白去乙酰化酶 sirtuin 2 (Sirt2) 和组蛋白去乙酰化酶 6 (HDAC6) 的失调与癌症和神经退行性疾病的发病机制有关,因此这两种酶是药物干预的有希望的靶点。在此,我们报告了首创的双重 Sirt2/ HDAC6 抑制剂的设计、合成和生物学表征,作为双重抑制微管蛋白去乙酰化的分子工具。使用生化体外测定和基于细胞的靶标参与方法,我们确定 Mz325 ( 33 ) 是两种靶标酶的强效选择性抑制剂。Sirt2 和 HDAC6 与 33 的构造块复合物的 X 射线晶体结构进一步证实了对两个靶标的抑制。在卵巢癌细胞中,与单独或联合使用未结合的 Sirt2 和 HDAC6 抑制剂相比, 33 对细胞活力的影响增强。因此,我们的双重 Sirt2/HDAC6 抑制剂是研究微管蛋白去乙酰化双重抑制的后果和治疗潜力的重要新工具。■ 简介
(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年2月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.17.638590 doi:Biorxiv Preprint
先天免疫系统对于抵御病原体入侵、有效控制感染以及触发适应性免疫反应以消除传染源至关重要。本研究揭示了微管亲和力调节激酶 2 (MARK2) 作为广谱抗病毒免疫调节剂的关键作用,具体通过其与鸟嘌呤核苷酸交换因子 H1 (GEF- H1) 的相互作用以及与 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 的结合。至关重要的是,MARK2 的抗病毒功效取决于其激酶活性,特别是其在丝氨酸 645 位点磷酸化 GEF-H1 的能力。该磷酸化事件是激活 TBK1 的关键触发因素,从而导致诱导 I 型干扰素 (IFN-I) 和干扰素刺激基因 (ISG)。我们的结果表明,GEF-H1 是一种 ISG,并由 MARK2 促进。这些发现不仅证实了 MARK2 是 GEF-H1 的激酶,还揭示了 MARK2 增强宿主抗病毒防御的一种以前未被认识的机制。通过对 GEF-H1 进行策略性磷酸化来增强 IFN-I 信号,MARK2 显著增强了抗病毒免疫反应,为细胞防御机制的分子协调提供了新的见解。
推荐引用推荐引用,曼努埃尔·约瑟夫(Manuel Joseph),“ berghei berghei子细胞微管蛋白-1(PBSPM-1)是一种微管稳定蛋白,会影响Schizont发育”(2025)。大师的论文。4559。https://ecommons.luc.edu/luc_theses/4559
摘要:微管和含有特殊微管的结构由微管蛋白组装而成,微管蛋白是真核生物必需蛋白的一个古老超家族。在这里,我们使用生物信息学方法来分析来自顶复门的生物体中微管蛋白的特征。顶复门是原生动物寄生虫,可引起多种人类和动物传染病。单个物种分别含有 1 到 4 个 α - 和 β - 微管蛋白同型基因。这些基因可能指定高度相似的蛋白质,表明功能冗余,或表现出与特殊作用相一致的关键差异。一些(但不是全部)顶复门含有 δ - 和 ε - 微管蛋白基因,这些基因存在于构建含有附属物的基体的生物体中。顶复门 δ - 和 ε - 微管蛋白的关键作用可能仅限于微配子,这与单个发育阶段对鞭毛的有限要求相一致。其他顶复门的序列分化或 δ - 和 ε - 微管蛋白基因的丢失似乎与中心粒、基体和轴丝的需求减少有关。最后,由于纺锤体微管和鞭毛结构已被提议作为抗寄生虫疗法和传播阻断策略的目标,我们将在基于微管蛋白的结构和微管蛋白超家族特性的背景下讨论这些想法。
1。Univ Rennes,CNRS,IGDR(IGDR InstitutdeGénétiqueetdéveloppementde Rennes)-UMR 16 6290,F -35000 Rennes,法国17 2。大学。Grenoble Alpes,Inserm U1216,CEA,CNRS,Grenoble Institut Neurosciences,18 Gin,38000 Grenoble,法国,法国。19 3。梅西大学,基本科学学院,4410,北帕默斯顿北,新西兰21 22#。通讯作者:regis.giet@univ-rennes1.fr 23 23 24 LEAD联系25的进一步信息和对本研究产生的试剂的要求,并应通过RégisGiet(regis.giet.giet@univ-univ-rennes1.fr)来实现26个。27 28
癌症仍然是全球面临的健康挑战,因此需要开发创新的治疗策略。在众多治疗方法中,微管靶向剂 (MTA) 已成为癌症治疗的突出候选药物。1 – 4 微管是细胞骨架的组成部分。它们是动态细丝,在各种细胞过程中发挥着关键作用,包括细胞分裂、细胞内运输以及细胞形状和结构的维持。5 – 7 微管在这些重要细胞功能中发挥着至关重要的作用,使其成为抗癌干预的有吸引力的靶点。MTA 被认为是治疗多种癌症(包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌)的极具前景的药物。8 通过破坏微管的正常功能,MTA 已证明其在阻止细胞周期进程和诱导程序性细胞死亡方面的有效性。 9,10 根据作用机制,这些药物可分为三大类:微管稳定剂 (MSA)、微管不稳定剂 (MDA) 和微管靶向降解剂 (MTG)。MSA,例如紫杉烷和劳利马利德/佩洛鲁西德-A,可促进微管聚合和稳定。相反,MDA,例如长春花
女性占主导地位的性激素 17 β -雌二醇通过多种机制发挥心脏保护作用。现有数据显示 17 β -雌二醇在体外调节微管动力学,但其对压力超负荷心肌细胞致病性微管重塑的影响尚未得到探索。本文,我们展示 17 β -雌二醇直接抑制体外微管聚合、抵消 iPSC 心肌细胞中内皮素介导的微管重塑并减轻肺动脉带状右心室心肌细胞中微管稳定。17 β -雌二醇治疗可抑制心肌细胞和核肥大、恢复 t 小管结构并防止肺动脉带状大鼠右心室心肌细胞中连接蛋白 43 的错误定位。这些细胞表型与右心室功能的显著改善相伴。因此,我们提出 17 β -雌二醇除了具有其明确的信号传导功能外,还通过直接调节微管发挥心脏保护作用。
摘要:乳腺癌是全球女性恶性肿瘤死亡的主要原因。乳腺肿瘤的临床数据和分子特征对于指导临床医生的治疗决策至关重要。在旨在为每位患者提供个性化治疗的精准医疗新时代,迫切需要确定新的靶向治疗的强大伴随生物标志物。本综述重点介绍 ATIP3,它是一种由候选肿瘤抑制基因 MTUS1 编码的强效抗癌蛋白,其表达水平在乳腺癌中明显下调。ATIP3 是一种微管相关蛋白,被确定为患者生存的预后生物标志物和乳腺肿瘤对紫杉烷类化疗反应的预测生物标志物。我们在此介绍最近的研究,指出 ATIP3 是一种新兴的抗癌蛋白和潜在的伴随生物标志物,可与未来针对 ATIP3 缺乏的乳腺癌的个性化治疗相结合。
先天免疫是抵御病毒的第一道防线,其中线粒体在诱导干扰素 (IFN) 反应中起着重要作用。BHRF1 是一种在 Epstein-Barr 病毒再激活过程中表达的多功能病毒蛋白,它会调节线粒体动力学并破坏 IFN 信号通路。线粒体是一种可移动的细胞器,借助细胞骨架,特别是微管 (MT) 网络,它可以在细胞质中移动。微管会经历各种翻译后修饰,其中包括微管蛋白乙酰化。在本研究中,我们证明 BHRF1 会诱导微管过度乙酰化以逃避先天免疫。事实上,BHRF1 的表达会诱导缩短的线粒体聚集在细胞核旁边。这种“线粒体聚集体”围绕着丝粒组织,其形成依赖于微管。我们还观察到 α-微管蛋白乙酰转移酶 ATAT1 与 BHRF1 相互作用。使用 ATAT1 敲低或不可乙酰化的 α-微管蛋白突变体,我们证明了这种高乙酰化对于线粒体聚集体的形成是必需的。在 EBV 重新激活期间也观察到了类似的结果。我们研究了导致线粒体聚集的机制,并确定了运动蛋白是线粒体聚集所需的马达。最后,我们证明了 BHRF1 需要 MT 高乙酰化来阻止 IFN 反应的诱导。此外,MT 高乙酰化的丧失会阻止自噬体定位到靠近线粒体聚集体的位置,从而阻碍 BHRF1 启动线粒体自噬,而线粒体自噬对于抑制信号通路至关重要。因此,我们的结果揭示了 MT 网络及其乙酰化水平在诱导亲病毒线粒体自噬中的作用。