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World File Search System心肌细胞
甲状腺激素依赖性调节代谢和心脏再生
虽然成年斑马鱼和新生小鼠具有强大的心脏再生能力，但成年哺乳动物通常会丧失这种能力。动物界心脏再生能力多样性背后的逻辑尚不清楚。我们最近报告说，动物代谢与心脏中单核二倍体心肌细胞的丰度呈负相关，这些心肌细胞保留了增殖和再生潜力。甲状腺激素是动物代谢、线粒体功能和产热的经典调节剂，越来越多的科学证据表明，这些激素调节剂也对心肌细胞增殖和成熟有直接影响。我们认为甲状腺激素通过不同的机制双重控制动物代谢和心脏再生潜力，这可能代表了获得吸热能力和失去心脏再生能力的进化权衡。在这篇综述中，我们描述了甲状腺激素对动物代谢和心肌细胞再生的影响，并强调了最近的报告，将哺乳动物心脏再生能力的丧失与出生后发生的代谢变化联系起来。
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在产后哺乳动物中，心脏对循环需求的增加进行重塑。在出生后的几天中，心脏细胞（包括心肌细胞和纤维细胞）逐渐失去了与失去心脏再生能力相关的胚胎特征。此外，产后心肌细胞经历了双核和细胞周期停滞，并通过诱导肥大性生长，而心脏纤维细胞会增殖并产生细胞外基质（ECM），这些基质（ECM）从组成部分过渡到支持细胞成熟，以产生成熟的素质骨膜骨骼的心脏。最近的研究暗示了在成熟的ECM环境中心脏纤维细胞和心肌细胞的相互作用，以在产后促进心脏成熟。在这里，我们回顾了不同心脏细胞类型和ECM的关系，因为心脏在发育过程中发生结构和功能变化。该领域的最新进展，尤其是在最近发表的几个转录组数据集中，它突出了特定的信号传导机制，这些机制是细胞成熟的基础，并证明了心脏纤维细胞和心肌细胞成熟的生物力学相互依存。越来越多的证据表明，哺乳动物的产后心脏发育取决于特定的ECM成分，并且导致生物力学影响细胞成熟的变化。这些进步在定义与心肌细胞成熟和细胞外环境相关的心脏纤维细胞异质性和功能方面，提供了对心脏后心脏中复杂的细胞串扰的支持，对心脏再生和疾病机制的影响。
肥厚性心肌病的基础编辑校正...
Chai A.C.，Cui M.，Chemello F.，Li H.，Chen K.，Tan W.等。 （2023）。 人类心肌细胞和人源化小鼠中肥厚性心肌病的基础编辑校正。 自然医学，29（2），401-411 [10.1038/s41591-022-02176-5]。Chai A.C.，Cui M.，Chemello F.，Li H.，Chen K.，Tan W.等。（2023）。人类心肌细胞和人源化小鼠中肥厚性心肌病的基础编辑校正。自然医学，29（2），401-411 [10.1038/s41591-022-02176-5]。
线粒体在与Desmin突变相关的心肌病的发展中的关键贡献 通过运输特性研究的FESE中的不均匀超导性发作 肥胖饮食诱导小鼠特异性记忆缺陷 癌症干细胞的作用 人类肠道微生物组的丰富性与代谢标记相关
抽象背景超出观察到的细胞结构和线粒体的改变，将罕见的遗传突变与受脱敏突变影响的患者的心力衰竭发展联系在一起的机制尚不清楚，这是由于缺乏相关的人类心肌细胞模型。阐明线粒体在这些机制中的作用的方法，我们研究了源自人类诱导的多能干细胞的心肌细胞，这些干细胞带有杂合的DES E439K突变，这些干细胞是从患者中分离出来的，或者是由基因编辑产生的。为了提高生理相关性，在各向异性的微图案表面上培养心肌细胞以获得伸长和比对的心肌细胞，或者作为心脏球体，以创建微生物。在适用的情况下，通过突然死于携带DES E439K突变的家族的患者的心脏活检证实了心肌细胞的结果，并从五个对照健康的供体中验尸中的心脏样本。结果杂合DES E439K突变导致心肌细胞的总体细胞结构的巨大变化，包括细胞大小和形态。最重要的是，突变的心肌细胞显示出改变的线粒体结构，线粒体呼吸能力和代谢活性，让人联想到患者心脏组织中观察到的缺陷。最后，为了挑战病理机制，我们将正常的线粒体转移到突变体心肌细胞内，并证明这种治疗方法能够恢复心肌细胞的线粒体和收缩功能。结论这项工作突出了DES E439K突变的有害作用，证明了Mito-软骨异常在与Desmin相关心肌病的病理生理学中的关键作用，并为这种疾病打开了新的潜在治疗观点。
c-jun是hESC至心肌细胞过渡的障碍
C-Jun的丧失导致早期小鼠胚胎死亡，这可能是由于未能发展出正常的心脏系统。C-Jun如何调节人类心肌细胞命运仍然未知。在这里，我们将人类多能干细胞的体外分化成心肌细胞来研究C-JUN的作用。令人惊讶的是，C-Jun的敲除通过TNNT2+细胞的数量来改善心肌细胞的产生。ATAC-SEQ数据表明，C-JUN缺陷导致与心肌细胞开发有关的关键调节元件上的染色质可及性提高。CHIP-SEQ数据显示，基因敲除C-JUN增加了RBBP5和SETD1B表达，从而改善了调节心脏发生的关键基因的H3K4ME3沉积。C-Jun KO表型可以使用组蛋白脱甲基酶In- hibitor CPI-455复制，该脱甲基酶CPI-455也上调了H3K4me3水平并增加了心肌细胞的产生。单细胞RNA-seq数据定义了三个细胞分支，敲除C-JUN激活了与心脏病相关的更多调节。总而言之，我们的数据表明，C-JUN可以通过调节H3K4ME3修饰和染色质访问性来调节心肌细胞命运，并阐明C-Jun如何调节人类心脏的发育。
AAV9 在小鼠和非人类灵长类动物模型中表现出优于 AAVrh.10 和 AAVrh.74 的体内心肌细胞转基因表达，并且介导
图 3。AAV9 介导小鼠心肌细胞转基因表达。我们使用心肌细胞报告基因测量了小鼠心脏中这三种血清型的病毒 DNA、RNA 和蛋白质水平。根据病毒基因组 DNA 载量测量，这三种血清型均显示出相似的心脏转导，但是，AAV9 产生的心肌细胞特异性报告 RNA 转录本和蛋白质产物的表达水平高于在同一平台上并行制造的其他两种血清型。对条形码合并和单独给药进行了测试，并产生了相似的结果。在此图中，具有相对定量的 DNA 和 RNA 数据来自条形码合并研究，具有绝对定量的蛋白质数据来自单独给药研究。每项研究招募了五只动物，并在该图中以单独的点表示。
心脏再生：修复受伤心脏的选择
心脏再生是修复受伤的人心心脏的巨大挑战之一。关于心脏发育和疾病的信号通路和代谢的大量研究为内源性心肌细胞再生铺平了道路。新药物输送方法，高通量筛查以及新型的治疗化合物与基因编辑结合，将有助于潜在的无细胞治疗剂的发展。并行，在基于细胞的疗法领域取得了进展。人多能干细胞（HPSC）衍生的心肌细胞（HPSC-CMS）可以部分挽救大型动物心肌损失引起的心肌缺陷。在这篇综述中，我们总结了基于细胞的电流和无细胞再生疗法，讨论心肌细胞成熟在心脏再生医学中的重要性，并设想了受伤的心脏再生的新方法。
在动物模型中诱导多能缺血性心脏病的多能干细胞衍生的心肌细胞疗法：一种荟萃分析
摘要：缺血性心脏病（IHD）在心血管健康中构成了重大挑战，目前的治疗效果有限。在再生医学中诱导的多能衍生 - 心肌细胞（IPSC-CM）疗法为IHD患者提供了潜在的潜力，尽管其临床影响仍然不确定。这项研究利用荟萃分析在IHD动物模型研究中就疗效和安全性评估IPSC-CM结果。元分析包括PubMed，ScienceDirect，Web of Science和Cochrane Library数据库，从成立到2023年10月，研究了IPSC治疗对心脏功能和安全结果的影响。在51项涉及1012只动物的合格研究中，尽管存在很大的异质性，但与对照组相比，IPSC-CM移植量增加了8.23％（95％CI，7.15％至9.32％; P <0.001）。此外，基于细胞的治疗减少了左心室纤维化区域，并显示出减少左心室末端音量体积（LVESV）和舒张末期（LVEDV）的趋势。IPSC-CM治疗和对照组之间的死亡率和心律不齐风险没有显着差异。总而言之，这项荟萃分析表明IPSC-CM疗法的承诺是增强IHD心脏功能的安全和有益的干预措施。然而，由于观察到的异质性，必须通过基于严格的研究设计的大型随机对照试验进一步探索该处理的功效。
γ-内酚酸在母乳中驱动心脏代谢成熟
出生对心肌细胞提出了代谢挑战，因为它们将燃料偏好从葡萄糖重塑为脂肪酸，以产生产后产生1,2。这种适应性部分是由产后环境变化触发的3，但是编排心肌细胞成熟的分子仍然未知。在这里我们表明，这种过渡是由母体提供的γ-亚麻酸（GLA）协调的，富含母牛奶中的18：3 omega-6脂肪酸。GLA结合并激活类维生素X受体4（RXR），配体调节的转录因子，这些转录因子在胚胎阶段在心肌细胞中表达。多方面的全基因组分析表明，胚胎心肌细胞中缺乏RXR引起异常的染色质景观，从而阻止了控制RXR依赖性基因表达的诱导，从而控制了线粒体脂肪酸稳态。随之而来的有缺陷的代谢过渡具有钝性的线粒体脂质衍生的能量产生和增强的葡萄糖消耗，从而导致心脏心脏功能障碍和死亡。最后，GLA补充诱导了在体外和体内心肌细胞中线粒体脂肪酸稳态的RXR依赖性表达。因此，我们的研究将GLA -RXR轴确定为围产期心脏代谢的母体控制的关键转录调节机制。
人脑基因表达的三个组成部分反映了与神经发育障碍的特定联系
Cardiomyocyte mechanical memory is regulated through the talin interactome and DLC1 dependent regulation of RhoA Emilie Marhuenda 1* , Ioannis Xanthis 1* , Pragati Pandey 1 , Amar Azad 2 , Megan Richter 2 , Davor Pavolvic 2 , Katja Gehmlich 2,3 , Giuseppe Faggian 4 , Elisabeth Ehler 5，James Levitt 5，Simon Ameer-Beg 5，Thomas Iskratsch 1 1 1 1工程与材料科学学院，伦敦皇后大学，英国皇后大学，英国皇后大学2伯明翰大学心血管科学研究所，伯明翰大学B15 2TT，英国伯明翰大学3 2TT，英国3，心血管疾病医学司3意大利维罗纳市维罗纳（Verona）的CardioChirurgia discorte Ospedaliero discorte and Angebolic Medicine and Sciences，英国伦敦国王学院（King's College）的心血管和代谢医学与科学学院 *同等贡献通信：t.iskratsch@qmul.ac.ac.ac.ac.ac.ac.uk摘要机械特性是许多在健康或疾病方面的生物学过程。同样，在心脏中，机械信号越来越清楚地参与了疾病进展。心肌细胞通过整合素和相关蛋白（包括机械敏感的蛋白塔林作为积分成分），将其环境的机械性能感知到其环境的机械性能。我们以前的工作表明塔林张力的不同模式，具体取决于细胞外基质刚度。在这里，我们想研究这如何导致下游机械转导变化，从而进一步影响心肌细胞表型。这表明了机械记忆，我们在小鼠心脏中进一步证实了它。机械信号再次变化，包括例如在光漂白（FRAP）实验后结合免疫沉淀和荧光恢复，我们确定塔林相互作用的蛋白质DLC1，RIAM和PAXILLIN各自优先在特定的细胞外基质刚度下与Talin结合，即使在缺乏张力的情况下也可以保留这种相互作用。机械记忆通过相关的激酶途径调节。使用Lovtrap系统的光遗传学实验证实了各个蛋白质之间的直接竞争，该蛋白再次通过磷酸化而改变。DLC1以刚度依赖性的方式调节RhoA活性，而DLC1的损失和过表达导致肌原纤维混乱。一起研究表明，将机械信息烙印到塔林 - 相互作用中的一种机制，从而对心脏健康和疾病产生了影响。引言心肌细胞是心脏中的收缩细胞，其适当功能通过包括电气，化学和机械信号1的复杂信号网络进行调节。压力和从心脏充满血液中伸展，但同样重要的是感应额外的细胞基质的刚度。后者在开发过程中正在发生变化。重要的是，在衰老和心脏病中，它也正在发生变化，在这种疾病中，通过赖氨酸氧化酶（LOX）（LOX）和LOX酶的胶原蛋白过度交联，可以导致心脏僵硬，心肌细胞表型变化，心脏故障，而保留的射血分数（HFPEF）（HFPEF）2-9。肌营养不良蛋白糖蛋白复合物）和/或信号传导10。心肌细胞通过所谓的Costameres，肌肉Z-DISC水平的肋骨状结构，含有整联蛋白以及其他多分子络合物（例如） 心肌细胞整联蛋白粘附具有许多蛋白质，这些蛋白质在局灶性粘连中也有许多蛋白质，包括附着在细胞质肌动蛋白上的Talin和Vinculin。心肌细胞通过所谓的Costameres，肌肉Z-DISC水平的肋骨状结构，含有整联蛋白以及其他多分子络合物（例如心肌细胞整联蛋白粘附具有许多蛋白质，这些蛋白质在局灶性粘连中也有许多蛋白质，包括附着在细胞质肌动蛋白上的Talin和Vinculin。