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在二十一世纪的气候变化下，在亚热带细胞上的表面海热和碳扰动的耦合
众所周知，海洋在吸收大气中吸收人为碳ant方面起着重要作用。在全球变暖下，地球系统模型模拟和理论论点表明，海洋吸收c蚂蚁的能力将降低，这构成了积极的碳 - 气候反馈。在这里，我们使用全面的地球系统模型应用了一系列灵敏度模拟，以证明浅层倾覆结构的地表水（跨越45 8 S – 45 8 N）维持了几乎全球海洋碳 - 气候反馈的一半。主要结果揭示了最初由变暖触发的反馈，但随着时间的流逝，随着c蚂蚁的侵袭增强了表面P CO 2的敏感性，以进一步变暖，尤其是在温暖的季节。重要的是，这种“热 - 碳反馈”机制与单独的温度控制的溶解度与P CO 2相关的差异（明显弱于）（显着弱）。在与同一地球系统模型的其他扰动实验中发现了独立确认。通过在气候变化下不承担海洋物理状态的世俗趋势，同时允许加热影响海面P CO 2的影响，从而实现了否定的机制。在浅层过度循环中沿赤道的c ant重新出现在热碳反馈中起着重要作用，而热跃层水域的衰老更新时间尺度可调节反馈响应。这里的结果为45 8 S – 45 8 N与高纬度中的结果形成鲜明对比，在高纬度中，存在更广泛的驾驶机构的明确特征。
基于扰动的效应措施
现有的构图特征的现有效应措施对于许多现代应用，例如在微生物组研究中是不足的，因为它们表现出可以通过传统的参数方法对高差异性和稀疏性等性状进行的特质。此外，以公正的方式评估组合物的摘要统计数据（例如种族多样性）如何影响响应变量并不简单。我们提出了一个基于假设数据扰动的框架，该框架定义了对组成本身的可解释的统计功能，我们称其称为平均扰动效应。这些效果自然说明了偏见经常使用边际依赖分析的混淆。我们通过得出依赖摄动依赖性的重复化并应用半参数估计技术来显示如何有效估计平均扰动效应。我们对模拟和半合成数据的经验分析了提出的估计量，并证明了与纽约学校和微生物组数据的数据相比的优势。
使用因果启发的神经网络对治疗性扰动的组合预测
表型驱动的方法通过分析将患病与健康状态区分开的表型特征来鉴定遇到疾病的化合物。这些方法可以指导发现有针对性的扰动，包括小分子药物和遗传干预措施，这些扰动将疾病表型调节针对更健康状态。在这里，我们介绍了PDGRAPHER，这是一种因果启发的图形神经网络（GNN），旨在预测能够逆转疾病表型的能够逆转脑臂（一组治疗靶标）。与学习扰动如何改变表型的方法不同，Pdgrapher解决了直接预测实现所需响应所需的急性的信息问题。pdgrapher是一种将疾病细胞态嵌入基因调节或蛋白质 - 蛋白质相互作用网络中的GNN，学习了这些状态的潜在表示，并确定最佳的组合扰动，最有效地将患病的状态转移到该潜在的潜在水平内所需的身影状态。在具有化学性能的九种细胞系中的实验中，PDGRAPHER鉴定出比竞争方法高达13.33％的有效脑扰手，并获得了高达0.12的归一化折扣累积增益，以高达0.12个，以分类治疗靶标。它还在十个遗传扰动数据集上表现出竞争性能。PDGRAPHER的一个主要优势是其直接的预测范式，与传统上在表型驱动的研究中构成的间接和计算密集型模型相反。与现有方法相比，这种方法可加速训练高达25倍。pdgrapher提供了一种快速的方法，用于识别触觉扰动和推进表型驱动的药物发现。
用于超高动态范围基因扰动的化学诱导 CRISPR/Cas9 电路
CRISPR/Cas9 技术为疾病建模和了解基因与表型之间的联系提供了独特的能力。在培养细胞中，化学介导的 Cas9 活性控制可以限制脱靶效应，并实现对必需基因的机制研究。然而，广泛使用的 Tet-On 系统通常显示“泄漏”的 Cas9 表达，导致意外编辑，以及诱导时活性较弱。泄漏在 Cas9 核酸酶活性的背景下可能是一个明显的问题，这可能导致 DNA 损伤的累积和靶细胞基因组的降解。为了克服这些缺陷，我们建立了转基因平台，以最大限度地减少 Cas9 在关闭状态下的功能，同时最大限度地提高和不损害开启状态下的基因编辑效率。通过结合条件性不稳定和 Cas9 抑制，我们开发了一种一体化（一个或多个向导 RNA 和 Cas9）超紧密、Tet 诱导系统，在各种细胞系和靶标中具有出色的动态范围（开启状态与关闭状态）。作为 Tet 介导诱导的替代方案，我们创建了一个 branaplam 调节的剪接开关模块，用于低基线和强大的 Cas9 活性控制。最后，对于需要避免 DNA 损伤的情况，我们构建了一个双重控制、Tet 诱导的 CRISPRi 模块，用于紧密和有效的转录沉默。这套升级的诱导型 CRISPR 系统可广泛应用于多种细胞类型和实验条件。
genespider2：使用扰动的单细胞数据
抽象的单细胞数据越来越多地用于基因调节网络（GRN）推断，并且基于模拟数据开发了基准。ho w e v er，e xisting单细胞模拟器无法对基因扰动的影响进行建模。进一步的挑战在于产生经常在计算和稳定问题上挣扎的大规模GRN。我们介绍Genespider2，Genespider Mat-Lab工具X F或GRN基准测试，推理和分析SIS的更新。se v eral softw是模块的功能和出色的功能，并添加了NE W功能。一个主要的精力是在无规模的分布和模块化方面生成具有生物学上现实拓扑特性的大型GRN的能力。另一个主要补充是对单细胞数据的模拟，该数据越来越流行，作为GRN推断的输入。具体来说，我们引入了独特的功能，以基于遗传扰动生成单细胞数据。最后，将模拟的单细胞数据与来自两个细胞系的真实单细胞扰动数据进行了比较，表明合成和真实数据表现出相似的属性。
CMIP6偏见的驱动器驱动器。第一部分：北半球 多样性对未来大西洋热带的影响... 北极云对Noresm2气候模型中冰的微物理过程的敏感性 无线电掩盖建模实验（Romex） 季节性气候异常对预期的厄尔尼诺 - 南方振荡（ENSO）的影响如何？ 大平流层水蒸气的长期气候影响 在非沉积层云中控制夹带和液态水对气雾扰动的过程 2022年气候状态：北极-AMS期刊 通过地形PV梯度抑制中尺度涡流混合 气候变化评估的新热应力指数 北大西洋上从海洋到大气的多年代变化：桥梁的扰动势能 海洋热收敛和北大西洋多年代热含量变异性 深度学习模拟器对区域气候模型预测的可转让性和解释性：未来应用的观点
摘要：气候模型代表热带风暴轨迹的能力对于提供有用的预测至关重要。在先前的工作中，发现北半球的热带风暴轨迹的表示已从耦合模型比较项目（CMIP）的第5阶段改善。在这里，我们通过将仅大气模拟（AMIP6）与历史库型模拟（CMIP6）进行了对比，从而研究了CMIP第6阶段模型中的剩余和持久偏差。对AMIP6和CMIP6模拟的比较表明，冬季跨北部Paci -fean的耦合模拟中海面温度（SST）的偏见改变了大气温度梯度，这与风暴轨迹的赤道偏置有关。在北大西洋中，旋风在耦合的模拟中没有足够的杆子传播，该模拟部分是由格陵兰岛南部的冷SST驱动的，从而减少了潜在的热量。在夏季，中亚和藏族高原的过度加热会降低当地的斜压性，导致更少的气旋形成并从中国东部传播到耦合和大气中的模拟物中。当规定SST时，耦合模型中描述的几种偏差大大减少。例如，北极风暴轨迹的赤道偏置显着减少。然而，在CMIP6和AMIP6中，其他偏见都显而易见（例如，夏季东亚的轨道密度密度和循环发生的持续降低）与其他过程有关（例如，土地表面温度）。
普遍的大型共轭质粒介导肠道微生物群中的多种物种形成，从而提高了对扰动的韧性
1 Duchossois家庭研究所，芝加哥大学，芝加哥大学，伊利诺伊州芝加哥2号，美国2芝加哥大学微生物学系，芝加哥大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥市3，美国3号传染病司，美国马萨诸塞州波士顿，马萨诸塞州波士顿，美国4号，美国4号，美国，美国马萨诸塞州波士顿，马萨诸塞州，美国马萨诸塞州，美国5个动物资源史上，po puliestion，pulionse sci ceciences of Microbiology Sciences of Microbiology Science芝加哥，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，美国7个微生物学和环境毒理学系，加利福尼亚大学，加利福尼亚州圣克鲁斯，加利福尼亚州，美国8研究所，生物学研究所，莱顿大学，莱顿大学，莱顿9霍华德·休斯医学研究所，荷兰，美国雪佛兰大厦美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院微生物学和免疫学1 Duchossois家庭研究所，芝加哥大学，芝加哥大学，伊利诺伊州芝加哥2号，美国2芝加哥大学微生物学系，芝加哥大学，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥市3，美国3号传染病司，美国马萨诸塞州波士顿，马萨诸塞州波士顿，美国4号，美国4号，美国，美国马萨诸塞州波士顿，马萨诸塞州，美国马萨诸塞州，美国5个动物资源史上，po puliestion，pulionse sci ceciences of Microbiology Sciences of Microbiology Science芝加哥，芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，美国7个微生物学和环境毒理学系，加利福尼亚大学，加利福尼亚州圣克鲁斯，加利福尼亚州，美国8研究所，生物学研究所，莱顿大学，莱顿大学，莱顿9霍华德·休斯医学研究所，荷兰，美国雪佛兰大厦美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院微生物学和免疫学
基于扰动的组成数据分析
• geochemistry (e.g., mineral compositions) • ecology (e.g., relative abundances of species) • biochemistry (e.g., fatty acid proportions) • sociology (e.g., time budgets) • geography (e.g., proportions of land use) • political science (e.g., voting proportions, research on diversity) • marketing (e.g., brand shares) • genomics and微生物组研究（例如，分类单元的比例）
使用因果启发的神经网络对治疗性扰动的组合预测
表2。 生活历史特征及其在前两个PC轴上的负载。 为了计算生命历史特征，我们通过将长度域ω分为200个非常小的离散箱来离散IPM（EQN 1），从而导致M = n = 200的矩阵A，其中M = n = 200，并且主导特征值等于λ。 平均寿命生殖成功r 0是矩阵=𝐕=𝐕（𝐈−𝐆𝐒）-1的主要特征值，其中i是识别矩阵和v = dr，d作为父级后代，r作为父级，r繁殖，g生长，g生长和s存活矩阵（Cassell 2001）;这给出了生成时间t = log（r 0）/log（λ）[75]。 平均预期寿命ηE计算为ηE= 1 t n，其中1是长度为m和n的向量，是基本矩阵𝐍=（𝐈−𝐒）-1。 长度为l的个体的寿命为ηl，这意味着我们可以在性成熟时计算年龄𝐿= 𝜂 = 𝜂 𝛼 𝛼 = 𝛼 𝛼 =𝐿= 𝜂 = 𝜂 = 𝜂 = 𝜂 = 𝜂 = 𝜂 =𝐿=𝐿 + + [76：eqn 4.21]。 l x是至少生存到年龄x的概率，m x是年龄x的平均生育能力（参见） [77]。 𝐆是G，𝐕̅的平均值是V的平均值，I和J分别是矩阵的行和列条目。 在一组基本的生活历史特征（渐进式生长γ，倒退生长ρ和性繁殖φφ）中所包含的生命率在列J（长度箱）（长度箱）上平均，并由平均平衡处的每个阶段的相对贡献加权。表2。生活历史特征及其在前两个PC轴上的负载。为了计算生命历史特征，我们通过将长度域ω分为200个非常小的离散箱来离散IPM（EQN 1），从而导致M = n = 200的矩阵A，其中M = n = 200，并且主导特征值等于λ。平均寿命生殖成功r 0是矩阵=𝐕=𝐕（𝐈−𝐆𝐒）-1的主要特征值，其中i是识别矩阵和v = dr，d作为父级后代，r作为父级，r繁殖，g生长，g生长和s存活矩阵（Cassell 2001）;这给出了生成时间t = log（r 0）/log（λ）[75]。平均预期寿命ηE计算为ηE= 1 t n，其中1是长度为m和n的向量，是基本矩阵𝐍=（𝐈−𝐒）-1。长度为l的个体的寿命为ηl，这意味着我们可以在性成熟时计算年龄𝐿= 𝜂 = 𝜂 𝛼 𝛼 = 𝛼 𝛼 =𝐿= 𝜂 = 𝜂 = 𝜂 = 𝜂 = 𝜂 = 𝜂 =𝐿=𝐿 + + [76：eqn 4.21]。l x是至少生存到年龄x的概率，m x是年龄x的平均生育能力（参见[77]。𝐆是G，𝐕̅的平均值是V的平均值，I和J分别是矩阵的行和列条目。在一组基本的生活历史特征（渐进式生长γ，倒退生长ρ和性繁殖φφ）中所包含的生命率在列J（长度箱）（长度箱）上平均，并由平均平衡处的每个阶段的相对贡献加权。例如，为了计算平均性繁殖φ，我们将V矩阵的列中的值求和，并将每个φIJ乘以稳定阶段w的相应j th元素W j，计算为a的右特征向量。
I型树突状细胞的许可增强抗肿瘤免疫 人脑中的神经元微观结构变化与神经认知衰老有关 使用因果启发的神经网络对治疗性扰动的组合预测 探索生活的快速速度如何连续和生殖策略结构微生物生活历史变化 胚胎谱系的表观遗传启动在哺乳动物的谱系 偏头痛抑制剂olcepant在SARS-COV-2感染了神经系统症状的SARS-COV-2中减少体重减轻和IL-6释放 MPRF介导的免疫逃避是必需的，对于2 具有独特作用机理的新型泛-RAS抑制剂可阻止胃肠癌小鼠模型中的肿瘤生长 拟南芥1 在strigolactone诱导的矮人降解的新机制 染色体不稳定性可以有利于巨噬细胞介导的免疫反应，并引起广泛的疫苗接种样抗肿瘤IgG反应 居民和招募的巨噬细胞在心肌缺血后有差异地促进心脏愈合 针对急性髓样白血病和胃癌的靶向降解 DNA甲基化在两个鸣禽及其天然发生的F1杂种中的调节和进化影响
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年1月2日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.02.573934 doi：biorxiv Preprint