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通过结合 T 细胞结合双特异性抗体克服白血病异质性
摘要 背景 白血病约占人类所有癌症的 5%。尽管治疗方法取得了进展，但仍有相当多的患者死于该疾病。尽管进行了强化化疗或靶向治疗，但几种白血病亚型本质上对治疗的抵抗力更强。 方法 在这里，我们描述了基于人源化 IgG 框架使用 IgG(L)-scFv 格式针对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性髓细胞白血病 (AML) 上表达的两个靶点生成 T 细胞接合 (CD3) 双特异性抗体 (BsAb)。 结果 每种 BsAb 在体外和异种移植模型中均介导针对 ALL (CD19) 和 AML (CD33) 的强效抗白血病作用。重要的是，CD19 特异性 BsAb (BC250) 对血源性扩散有效，可防止携带 ALL 和伯基特淋巴瘤异种移植的小鼠转移到肝脏和肾脏。根据肿瘤生物发光和小鼠存活率的测量，BC250 比美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 BsAb blinatumomab 更有效，可对抗体内所有异种移植瘤。此外，在混合表型急性白血病（双表型和双系白血病）的两种异种移植模型中，CD19 和 CD33 BsAb 的组合远优于单独使用任何一种 BsAb 的单一疗法。结论这些白血病特异性 BsAb 的选择性组合提供了在基于抗体的 T 细胞驱动免疫治疗的现代时代克服肿瘤异质性或克隆逃逸的潜力。
基于脂质体的疫苗的进步
基于脂质体的疫苗代表了免疫疗法的显着进步，因为它们的多功能能力封装和呈现抗原，佐剂和靶向配体。这些脂质囊泡具有生物相容性和适应性的结构，提供了增强的免疫原性，长时间的抗原暴露和降低的反应生成性。通过封装治疗剂，脂质体可保护抗原免受降解并促进受控释放，从而提高疫苗的稳定性和功效。脂质体的表面修饰使抗原能够表现出模仿自然免疫反应的策略，从而有效地吸引了免疫细胞。此显示，结合脂质体介导的佐剂递送，通过激活树突状细胞，巨噬细胞，T细胞和B细胞来放大体液和细胞免疫。脂质体还允许多价疫苗设计，靶向多种病原体表位，这对于打击复杂的感染至关重要。先进的技术，例如共价偶联，金属授粉和脂质尾巴锚定，增强抗原表现和免疫细胞的接合。脂质体的尺寸，表面电荷和脂质结构对于确定与免疫细胞的相互作用并影响其作为疫苗辅助递送系统的作用至关重要。本评论探讨了基于脂质体的疫苗的最新创新，重点是抗原表现，免疫激活和记忆形成的机制。这些发现强调了脂质体平台作为下一代疫苗技术的潜力，能够提供稳健和持久的免疫反应。doi：https：//doi.org/10.22034/mnba.2024.488511.1102©作者2024。Birkar简介LIPID微型和纳米载体吸引了
Dr. Roy van der MeelDr. Roy van der Meel
核酸疗法具有沉默，表达或编辑基因的巨大潜力。然而，基于核酸的药物需要化学修饰和复杂的纳米技术，以防止其降解，减少免疫刺激作用并确保细胞内递送。脂质纳米颗粒（LNP）技术是当前的黄金标准输送平台技术，它已使第一种siRNA药物Onpattro和COVID-19-19-MRNA疫苗的临床翻译能够进行临床翻译。尽管如此，目前批准的LNP系统主要适合静脉内治疗后地方给药或肝脏输送后的疫苗目的。在这里，我引入了一个基于天然脂蛋白的纳米传递平台，该平台防止了小型干扰RNA（siRNA）的过早降解，以确保其靶向和细胞内递送到造血茎和祖细胞和祖细胞（HSPC）中。建立了稳定地融入其核心的原型载脂蛋白脂质纳米颗粒（ANP）后，我们构建了一个全面的库，我们彻底地表征了单个ANP的物理化学特性。在对所有制剂进行体外筛选后，我们选择了八个代表图书馆多样性的siRNA-ANP，并确定了它们使用乱伦施用方案在小鼠中的免疫细胞亚群中沉默溶酶体相关的膜蛋白1（LAMP1）的能力。我们的数据表明，使用不同的ANP，我们可以在免疫细胞亚群及其骨髓祖细胞中实现功能基因沉默。除了基因沉默之外，ANP平台接合免疫细胞的固有能力为其提供了巨大的潜力，可以将其他类型的核酸疗法传递给HSPC。
在水生青蛙中的冬眠和春季出现期间的肠道微生物组的多样性和功能
肠道菌群与宿主生理学保持着深厚的共生关系，与内部（内源性）和外部（外源性）因素都复杂地接合。Anurans尤其是温带地区的Anurans面临着重大外部影响的双重挑战，例如冬眠和与不同的生活历史相关的复杂内部差异。在我们的研究中，我们试图确定日本皱纹青蛙（Glandirana Rugosa）的不同生命阶段（少年与成人）是否导致冬季（Hibernation）（Hibernation）的肠道细菌群落的明显转变以及随后向春季过渡。假设，我们观察到与成年同龄人相比，少年青蛙的肠道细菌多样性和丰度更为明显。这表明肠道环境在冬眠期间可能在成年青蛙中更具弹性或稳定。但是，这种明显的差异仅限于冬季。到春季，少年和成年青蛙的肠道细菌的多样性和丰度紧密排列。具体而言，冬季和春季之间肠道多样性和组成的差异似乎反映了青蛙的生态适应性。在冬眠期，蛋白质细菌的主导地位表明，强调支持细胞内的运输和维持稳态，而不是青蛙的主动代谢。相反，春季，细菌多样性的上升，加上富公司和细菌的占主导地位，表明新陈代谢后的新陈代谢活性兴起，有利于增强的养分同化和能量代谢。我们的发现强调，肠道微生物组与其宿主之间的关系是动态的和双向的。然而，肠道细菌多样性和组成的变化在多大程度上有助于增强青蛙中的冬眠生理，仍然是一个悬而未决的问题，需要进一步研究。
Anti-CRISPR：噬菌体对抗细菌的防御策略
DOI：https://doi.org/10.22271/j.ento.2020.v8.i6n.7968 摘要 成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR)-Cas 系统是一种序列特异性的适应性免疫策略，广泛存在于原核生物系统中，赋予针对各种噬菌体和其他 MGE（如质粒、基因组岛、整合和接合元件）的先天免疫力。即使存在如此复杂的机制，细菌也并非总是能完全战胜噬菌体。这是由于噬菌体和其他 MGE 产生的抗 CRISPR 蛋白。自 2013 年发现以来，迄今为止已鉴定出 60 多个 Acr 家族，还有更多家族尚待发现。研究揭示了 Acrs 采用的多种机制，通过这些机制介导对 CRISPR 防御系统的控制。随着该领域的发展，Acrs 可作为 CRISPR-Cas 技术的潜在控制策略。在本综述中，我们重点介绍了各种抗 CRISPR 蛋白的发现、它们对抗细菌 CRISPR-Cas 系统的作用机制，以及 Acrs 在基因编辑和基因治疗技术中的潜在应用。 关键词：抗 CRISPR、噬菌体、Cas 蛋白、CRISPR、基因组编辑 简介 噬菌体和细菌已经战争了数百万年，噬菌体控制着细菌种群的数量和组成。为了对抗来自噬菌体的这种持续威胁，细菌进化出了非常多样化的防御策略，将检查点设置在噬菌体生命周期的各个阶段。这包括阻断噬菌体附着、抑制 DNA 进入、开发限制-修饰系统、流产感染系统 (Abi) 和干扰噬菌体组装 [1] 。除了上述策略外，细菌还进化出了一种称为 CRISPR Cas 的序列特异性适应性免疫策略 [2] 。 CRISPR 阵列是有关先前感染细菌细胞的噬菌体的数据仓库。Cas 蛋白与 CRISPR 阵列一起构成了这种 RNA 引导的核酸酶复合物。宿主细胞借助称为原间隔区相邻部分 (PAM) 的短序列区分自身 DNA 和入侵的外来移动遗传元件的 DNA [3] 。作为适应性免疫的一部分，所有系统都通过三个主要阶段发挥作用：适应或间隔区获取、表达或生物发生以及干扰阶段。在第一阶段，Cas1-Cas2 复合物识别 PAM 并切除目标 DNA 的一小部分（称为原间隔区），然后将其作为间隔区序列整合到 CRISPR 基因座中。其他辅助因子（如 Cas4、Cas1、Csn2 和逆转录酶 (RT)）也可以参与获取阶段。在下一个阶段，CRISPR 基因座转录为单个前 crRNA，然后加工成成熟的 CRISPR RNA (crRNA) [4] 。每个 crRNA 包含部分侧翼重复序列和间隔序列。在干扰阶段，crRNA 与 Cas 蛋白一起被招募以形成核糖核蛋白复合物，该复合物继续在细胞中寻找与 crRNA 间隔序列的任何匹配。如果发现，则根据 CRISPR Cas 系统的类别，通过招募新蛋白质或在复合物本身内激活来启动核酸酶活性。CRISPR-Cas 系统分为两类、六种类型和 30 多个亚型 [5, 6, 7]。第 1 类 CRISPR Cas 系统包括 I、III 和 IV 型，并使用多亚基 Cas 效应分子形成级联复合物。而在第 2 类系统（II、V 和 VI 型）中，靶标识别、结合和切割功能由单个效应蛋白执行。由于这种高度多样化和高效的机制，CRISPR Cas 系统不仅可以保护细菌免受噬菌体的侵害，还可以保护细菌免受其他移动遗传元件 (MGE) 的侵害，如质粒、基因组岛、整合元件和接合元件 [8]。
钎焊高强度合金的先进制造方法...
Iris Labadie Kyocera America, Inc. 8611 Balboa Avenue San Diego, CA 92123 电子邮件：iris.labadie@kyocera.com 摘要 钎焊是实现封装金属化和金属部件（如散热器、密封环和连接器）之间可靠粘合的关键工艺。封装的信号完整性、机械可靠性和热管理性能不仅依赖于材料的改进，还依赖于利用这些改进的制造方法。用于医疗、恶劣环境或航空航天应用的高可靠性封装需要彻底了解选择哪种制造工艺，以及夹具和材料准备，以满足高功率 GaN 和 SiC 器件运行时对更高频率下低电损耗和更高热导率的日益增长的需求。在本文中，我们将讨论利用制造设计工具和方法实现最佳钎焊。 钎焊机理和功能 钎焊是通过将一层薄薄的毛细管填充金属流入金属之间的空间来连接金属。接合是由少量母材金属溶解在熔融填充金属中而产生的紧密接触，母材金属不会熔化。术语“钎焊”用于温度超过某个值的情况，例如 450°C。术语“焊接”通常用于低于 450°C 的温度 [1]。钎焊有一个基本要求，必须满足该要求才能形成可靠的钎焊接头。为了使冶金接头可接受，填充金属必须与母材表面发生部分反应。因此，填充金属充当两个部分之间的连接。Cusil 是一种铜和银的共晶合金，是封装行业最常用的填料。这是合理的，因为它会轻微溶解镍而不会形成有害的金属间化合物。使用钎焊将金属连接到陶瓷封装和复杂模块有四个主要功能原因
LYN激酶的本构激活增强了BCR的响应性，但不能增强E M -TCL1小鼠中CLL的发展
B细胞受体（BCR）信号通路对于确定正常和恶性B细胞的命运至关重要。通过BCR的抗原接合触发了与BCR相关激酶的一系列磷酸化，而SRC家族的酪氨酸激酶（SFK）激活是最早的事件之一。lyn激酶是B细胞中主要的SFK，最初被任命为B细胞激活的关键介体。1 lyn活性受到类似于其他SFK的串行磷酸化依赖性构象变化的严格调节。2在BCR参与后，LYN和其他SFK磷酸化了免疫球蛋白A（IG-A）中基于酪氨酸酪氨酸的活化基序，而BCR的Ig-B成分磷酸化，从而导致形成BCR信号体复合体的其他激酶的募集和磷酸化。3-5 Lyn与其他SFK不同，因为它也能够在抑制性细胞表面受体中磷酸化免疫感受器酪氨酸基于酪氨酸的抑制基序，这对于募集酪氨酸磷酸酶（例如SHP-1/2和Ship-1）很重要，这反过来促进了BCR触发BCR触发的激活活性反应。3,5,6在Lyn敲除小鼠中，B细胞中磷酸酶的缺陷导致对BCR刺激的过度反应，从而有利于抑制性，而不是激活信号传导。 7,8，另一方面，具有功能奖励突变（Y508F; lyn up/up）的小鼠发展出循环自动反应3,5,6在Lyn敲除小鼠中，B细胞中磷酸酶的缺陷导致对BCR刺激的过度反应，从而有利于抑制性，而不是激活信号传导。7,8，另一方面，具有功能奖励突变（Y508F; lyn up/up）的小鼠发展出循环自动反应
AC 07-002 飞行记录器 [A}2011.fm
警告 主飞行控制面和主飞行控制飞行员输入：俯仰轴、滚转轴、偏航轴 标记信标通道 每个导航接收器频率选择 手动无线电传输键控和 CVR/FDR 同步参考 自动驾驶仪/自动油门/AFCS 模式和接合状态* 选定的气压设置*：飞行员、副驾驶 选定的高度（所有飞行员可选择的操作模式）* 选定的速度（所有飞行员可选择的操作模式）* 选定的马赫（所有飞行员可选择的操作模式）* 选定的垂直速度（所有飞行员可选择的操作模式）* 选定的航向（所有飞行员可选择的操作模式）* 选定的飞行路径（所有飞行员可选择的操作模式）*：航向/DSTRK、路径角 选定的决断高* EFIS 显示格式*：飞行员、副驾驶 多功能/发动机/警报显示格式* GPWS/TAWS/GCAS 状态*：选择地形显示模式，包括弹出显示状态、地形警报、注意和警告以及建议、开/关开关位置 低压警告*：液压压力、气压 — 计算机故障* 客舱失压* TCAS/ACAS（交通警报和防撞系统/机载防撞系统）* 结冰探测* 发动机警告每台发动机振动* 发动机警告每台发动机超温* — 发动机警告每台发动机油压低* 发动机警告每台发动机超速* 风切变警告* 操作失速保护、摇杆器和推杆启动* 所有驾驶舱飞行控制输入力*：驾驶盘、驾驶杆、方向舵踏板驾驶舱输入力 垂直偏差*：ILS 下滑道、MLS 仰角、GNSS 进近航道 水平偏差*：ILS 航向道、MLS 方位角、GNSS 进近航道 DME 1 和 2 距离* 主导航系统参考*：GNSS、INS、VOR/DME、MLS、Loran C、 ILS 制动器*：左右制动压力、左右制动踏板位置 日期* 事件标记* 平视显示器正在使用* 辅助视觉显示开启*
冷冻揭示了NAV1的前所未有的结合位点。 ...
摘要电压门控钠（Na V）通道Na V 1.7由于其参与人类疼痛综合征，已被确定为潜在的新型镇痛靶标。然而，临床上可用的Na V通道阻断药物在9个Na V通道亚型中没有选择性，Na V 1.1 – Na V 1.9。此外，当前已知的Na V 1.7亚型选择性抑制剂（芳基和酰基磺胺）的两个已知类别具有不良特征，可能会限制其发育。到这一点理解Na v 1.7抑制剂的酰基磺酰胺类别的结构 - 活性关系，例如临床开发候选GDC-0310的例证，仅基于芳基磺胺酰胺抑制剂的单个共晶体结构，与电压 - 传感 - 感应 - sensing-sensing-sensing-sensing-domain domain domain 4（vsd4（VSD4）。为了推进针对Na V 1.7通道的抑制剂设计，我们使用低温电子显微镜（Cryo-EM）追求高分辨率结合的Na V 1.7-VSD4结构。在这里，我们报告了GDC-0310通过与芳基磺胺酰胺抑制剂类结合姿势正交结合模式与Na V 1.7-VSD4接合，该模式识别Na V通道中的可预见的未知配体结合位点。这一发现实现了一种新型杂种抑制剂系列的设计，该系列桥接了芳基 - 磺胺酰胺结合口袋，并可以产生具有实质性分化的结构和特性的分子。总体而言，我们的研究强调了使用迭代和高分辨率结构引导的抑制剂设计来追求挑战性药物靶标的冷冻EM方法的力量。这项工作还强调了膜双层在优化靶向VSD4的选择性NA V通道调节器中的重要作用。
JAK抑制剂：炎症性肠道疾病中口服疗法的新曙光
2019年冠状病毒（COVID-19）是由新型严重的急性呼吸综合症冠状病毒-2（SARS-COV-2）引起的大流行，导致全球发病率和死亡率显着，具有深远的健康和经济影响（1）。患有艾滋病毒（PLWH）的患者患严重疾病和死亡率的风险更高，尤其是与其他合并症有关的情况（2-4）。因此，在该人群中，安全有效的疫苗接种特别重要。要达到所需的持续免疫，疫苗不仅必须引起中和抗体的显着产生（NAB），而且还必须具有强大的T细胞反应，以防止严重形式的Covid-19（5）。t细胞可以接合B细胞不靶向的抗原表位，从而提供更广泛的保护，即病毒无法轻易通过突变绕过（6）。实现广泛且持续的抗病毒免疫需要CD4和CD8 T细胞的共同摄入量，并产生有效的T细胞记忆，这两者都是病毒清除率所必需的（6-8）。最近已经显示，健康受试者中BNT162B2的疫苗接种可与SARS-COV-2特定中和抗体，CD4+ T细胞，CD8+ T细胞和免疫调节细胞因子（例如Interferon G（IFN-G）等免疫调节细胞因子（IFN-G）（9）。尽管已在PLWH中描述了BNT162B2疫苗后的体液和细胞反应（10 - 12），但尚未探索疫苗接种后的长期免疫反应（13）。我们的目标是在免疫后研究体液和细胞免疫反应6周（W6），3个月（M3）和6个月（M6）。鉴定出可靠的免疫原性生物标志物来制定量身定制的疫苗接种策略是研究的优先事项，因为要确保对病毒的长期免疫学和炎症控制的挑战。我们进行了一项前瞻性研究，以评估体液和细胞反应，并具有对PLWH中BNT162B2疫苗的免疫反应的预测因素。