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摘要电压门控钠（Na V）通道Na V 1.7由于其参与人类疼痛综合征，已被确定为潜在的新型镇痛靶标。然而，临床上可用的Na V通道阻断药物在9个Na V通道亚型中没有选择性，Na V 1.1 – Na V 1.9。此外，当前已知的Na V 1.7亚型选择性抑制剂（芳基和酰基磺胺）的两个已知类别具有不良特征，可能会限制其发育。到这一点理解Na v 1.7抑制剂的酰基磺酰胺类别的结构 - 活性关系，例如临床开发候选GDC-0310的例证，仅基于芳基磺胺酰胺抑制剂的单个共晶体结构，与电压 - 传感 - 感应 - sensing-sensing-sensing-sensing-domain domain domain 4（vsd4（VSD4）。为了推进针对Na V 1.7通道的抑制剂设计，我们使用低温电子显微镜（Cryo-EM）追求高分辨率结合的Na V 1.7-VSD4结构。在这里，我们报告了GDC-0310通过与芳基磺胺酰胺抑制剂类结合姿势正交结合模式与Na V 1.7-VSD4接合，该模式识别Na V通道中的可预见的未知配体结合位点。这一发现实现了一种新型杂种抑制剂系列的设计，该系列桥接了芳基 - 磺胺酰胺结合口袋，并可以产生具有实质性分化的结构和特性的分子。总体而言，我们的研究强调了使用迭代和高分辨率结构引导的抑制剂设计来追求挑战性药物靶标的冷冻EM方法的力量。这项工作还强调了膜双层在优化靶向VSD4的选择性NA V通道调节器中的重要作用。
冷冻揭示了NAV1的前所未有的结合位点。 ...
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