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开发 KCC2 疗法治疗神经系统疾病
KCC2 是 CNS 神经元特异性氯化物挤出机，对于跨膜氯化物梯度的建立和维持至关重要，从而实现 CNS 内的突触抑制。在此，我们强调 KCC2 功能减退是一种基本且保守的病理，导致神经元回路兴奋/抑制 (E/I) 失衡，而这种失衡是癫痫、慢性疼痛、神经发育/创伤/退行性/精神疾病的根本原因。事实上，在获得性和遗传因素的下游，多种病理（例如，兴奋过度和炎症）汇聚在一起，削弱 CNS 中依赖 KCC2 的抑制。当 KCC2 功能减退时，受影响的神经元会因对 GABA/甘氨酸的抑制反应受损而失去抑制。这会导致神经元兴奋过度、神经元回路内失去抑制以及神经功能紊乱。最近，KCC2 被确定为癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的基因验证靶点，人类 SLC12A5 基因的致病突变与精神/情绪障碍有关。KCC2 上调药物的广泛治疗效用与其在确定 GABA 能神经传递抑制活性方面的关键作用有关，GABA 能神经传递是多种药物广泛针对的机制。然而，在 KCC2 功能减退的情况下，GABA 能神经传递可能会去极化/兴奋，从而削弱内源性神经元抑制，同时也限制了针对/需要 GABA 能通路抑制的现有疗法的有效性。一些临床前报告显示，KCC2 上调治疗可挽救和提高抗癫痫和镇痛药物的疗效。因此，首创的 KCC2 增强疗法将提供一种新机制，用于恢复生理性中枢神经抑制并解决 E/I 失衡病理患者的耐药性。本文，我们讨论了开发首创的 KCC2 疗法治疗神经系统疾病患者的进展和进一步的工作。
Cat4can：癌症治疗催化
cat4can：癌症治疗的催化摘要肿瘤的发病率和死亡率不反应护理标准或其他靶向疗法是这些癌症患者临床管理的主要挑战。为了为治疗难治性患者提供创新的治疗途径，迫切需要开发出抗癌药物模式的新机制，以克服当前疗法的缺点。在CAT4Cancenter中，我们将合并基于癌症生物学和免疫学的药物开发和创新途径的基于金属催化的研究领域，适用于最致命的癌症之一，胶质母细胞瘤（GBM），胶质母细胞瘤（GBM）是一种致命的原发性脑肿瘤，因为它的位置在脑部parechyma和Complect parechonma complend parechonma complectirar promocrom never the Complect not corn疗法。许多潜在的药物由于其固有的毒性和脱靶副作用而在诊所中失败，这加剧了到达受保护的大脑部位的挑战。最近，在存在生物分子的情况下，创新的催化剂设计实现了合成转化。在CAT4Cancenter中，我们将开发四种创新方法来治疗GBM。这种新方法需要设计笼子受保护的催化剂，该催化剂将使用先进的脂质纳米粒子技术将其传递给靶向细胞类型。接下来，催化剂将无毒前药转化为GBM批量内的活性药物。我们的开创性策略旨在通过开发互补的方法来解决该疾病的复杂性，以成功治疗胶质母细胞瘤。将从细胞媒体上详细研究新的策略，催化剂和前药，再到体外模型的体外和最新技术，这需要具有互补技能的专家实验室。通过任命将在多个实验室工作的研究人员，我们将确保（超分子）催化（REEK），药物输送系统（KROS）和临床前研究（Akkari）之间的知识有效地转移。
Stevens-Johnson综合征和与免疫检查点抑制剂相关的有毒表皮坏死：系统评价
蓝细菌是唯一能够进行氧合光合作用的原核生物。许多蓝细菌菌株可以生活在不同的营养模式下，从光自营养和异养性到综合营养的生长。然而，允许这些生活方式之间的灵活切换的调节机制知之甚少。作为Ca-Benson-Bassham（CBB）周期和分解代谢糖降解途径中CO 2的合成代谢固定，需要密集的调节网络，以启用同时进行的反对代谢流动物。最近将Entner-Doudoroff（ED）途径视为一种糖酵解途径，该糖酵解途径与糖原崩溃中的其他途径合作。尽管通过ED途径低碳浮标，但在ED途径中对突变体的代谢分析表明，表现出明显的表型，表明该途径的强烈调节作用。小的CP12蛋白通过抑制磷酸氨基胰蛋白酶和3-磷酸甘油醛脱氢酶来下调黑暗中的CBB循环。对具有CP12变体菌株的代谢组和氧化还原水平分析的新结果扩展了CP12调节在昼夜条件下对适应外部葡萄糖供应的已知作用，以及在光中对CO 2水平的发挥作用。此外，碳和氮代谢与维持必不可少的C/N稳态密切相关。小蛋白质PIRC被证明是磷酸甘油酸突变酶的重要调节剂，该酶将这种酶鉴定为CBB循环降低糖酵解的碳分配的中心分支点。在氮饥饿实验期间，突变体D PIRC的代谢物水平改变了这种调节机制。在关键的代谢分支点调节碳分配的新机制可以确定碳流向所需化合物的靶向重定向的方法，从而有助于进一步建立蓝细菌作为绿细胞工厂，作为生物技术应用，并同时利用日光和co2。
Vic9 分枝杆菌噬菌体：俄罗斯分离的第一个 B2 亚簇噬菌体
分枝杆菌噬菌体是专门感染分枝杆菌属细菌的病毒。目前已分离并鉴定了大量的分枝杆菌噬菌体，为了解其多样性和进化提供了宝贵的见解。这些噬菌体在治疗应用方面也具有巨大的潜力，特别是作为抗生素的替代品来对抗耐药性细菌菌株。在本研究中，我们报告了一种新的分枝杆菌噬菌体 Vic9 的分离和鉴定，该噬菌体使用结核分枝杆菌 mc (2)155 作为宿主菌株。Vic9 被归类为 B 簇的 B2 亚簇。形态学分析显示，Vic9 具有该亚簇的典型噬菌体结构，并形成特征性斑块。噬菌体在 30 分钟内吸附到宿主菌株细胞上，根据一步生长实验，其潜伏期持续约 90 分钟，随后是 150 分钟的生长期，平均产量约为每个受感染细胞 68 个噬菌体颗粒。在宿主范围实验中，Vic9 能有效裂解宿主菌株，并且还表现出裂解结核分枝杆菌 H37Rv 的能力，尽管接种效率较低（EOP ≈ 2 × 10 − 5），这是 B2 噬菌体的典型特征。在其他测试的分枝杆菌种中未观察到裂解。Vic9 的基因组包含 67,543 bp 的双链 DNA 并编码 89 个开放阅读框。尽管 Vic9 与其他 B2 亚簇噬菌体关系密切，但我们的分析揭示了 Vic9 的独特特征，即使在密切相关的噬菌体中也突显了其独特的特性。特别值得注意的是在负责 queuosine 生物合成的基因簇内发现了一个独特的 435 bp 序列，以及在 B1、B2 和 B3 亚簇成员之间的结构盒区（Vic_0033-Vic_0035）内发现了重组事件。这些遗传特征值得进一步研究，因为它们可能揭示噬菌体-细菌相互作用的新机制及其开发新型噬菌体治疗方法的潜力。
由非reciprocal光学力驱动的连续时空晶体状态
我们表明，通过光辐射压力通过非保守耦合，可以在线性振荡器的集合中产生连续的时间晶体状态。这种新机制全面地解释了用光照明的一系列纳米线中的时间晶体状态的观察结果[nat。物理。19，986（2023）]。与非线性同步方案根本不同，它与广泛的相互作用多体系统有关，包括化学，生物学，天气和纳米级物质领域。时间晶体 - 一种具有自发损坏的时间翻译对称性的物质状态，从理论上讲是十多年前的[1-4]。随后理解，自然禁止在封闭系统中破坏连续的时间翻译对称性[5]。然而，具有断裂的离散时间翻译对称性的时间晶体，其中外部周期力以下和谐频率自发振荡，已经在各种捕获的离子和原子，固态旋转和超导二极管系统中实现了实验[4]。打破连续时间翻译对称性的开放系统更加紧密地意识到原始建议的精神，并代表了一种新的物质状态。连续时间晶体是一个多体系统，其中连续的时间翻译对称性自发地分解为周期性运动，以响应于任意弱的扰动，这是通过一阶，超高的破坏相变（将其与经典振荡现象区分开来）。在少数kelvin温度下的半导体非线性电子核自旋系统的缓慢振荡动力学中看到了这种行为[6]；在室温下的雷德伯格气体强烈相互作用中[7]；并在光学腔中的光学泵送耗散性玻璃体冷凝物中[8]。在后者中，时间周期性的光发射和空间周期性的原子密度自发出现，因此系统构成了连续的时空晶体。
COP29气候变化会议：成果
在阿塞拜疆巴库举行的《联合国气候变化框架公约》第29届会议（COP29）举行，于2024年11月24日迟到了两天。该会议采用了针对发展中国家的气候金融的新集体量化目标，并最终确定了《巴黎协定》第6条的运营规则，该规定规定了双边和全球碳交易。在漫长而艰难的谈判之后，会议的成果，会议采取了关于气候融资的新集体量化目标（NCQG）的决定。NCQG扩大了发达国家的当前承诺，即为发展中国家的气候行动筹集了1000亿美元的气候融资，这是在2022年以2年的延迟而实现的。各方在2035年每年至少达到3000亿美元的新气候融资承诺，发达国家领先。在《巴黎协定》第9.2条的基础上，它鼓励发展中国家做出自愿捐款，同时保留其作为接受者和发展中国家的地位。此外，该决定呼吁所有演员将所有公共和私人资源的资金扩大到2035年至少至少1.3万亿美元。在COP29的早期，各方就《巴黎协定》第6条的运营达成了协议，该协议规定了双边和国际碳市场。减少排放的双边转移规则（第6.2条）包括透明报告，注册表中跟踪和技术审查的规定，以确保环境完整性。损失和损害基金已运行。会议定义了全球碳市场的标准（第6.4条），以确保强大的环境和人权保护，建立了《巴黎协定信贷机制》，并同意过渡传统碳信用额。新机制可以帮助发展中国家为气候行动提高资金。此外，当事方同意了一项工作计划，以进行非市场合作（第6.8条）。
HKEX Announcement (PDF)
和记医疗（中国）有限公司（“和记医疗”）今天宣布，香港药剂业及毒药管理局批准 ELUNATE®（呋喹替尼）上市，用于治疗已接受过治疗的转移性结直肠癌（“CRC”）成年患者。ELUNATE® 是一种选择性口服血管内皮生长因子（“VEGF”）受体 -1、-2 和 -3 抑制剂，在阻断肿瘤血管生成中起着关键作用。这是香港特别行政区政府（“SAR”）去年 10 月公布的新药注册新机制（“1+”机制）下首个获批的药物。该机制于2023年11月1日正式生效。凡有利于治疗危及生命或严重衰弱性疾病的药物，只要有本地临床数据支持和相关专家认可，且仅获得一个参考药品监管机构批准（否则为两个），即可申请在香港注册使用。HUTCHMED 以中国国家药品监督管理局（“NMPA”）对 ELUNATE® 的批准和本地临床数据为依据，提交了申请。呋喹替尼还于 2023 年 11 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准。“我们优先考虑尽一切努力将我们创新药物的优势带到我们公司的诞生地香港，我们很高兴我们的第一种药物现在在这里获得批准，”HUTCHMED 执行副总裁兼首席运营官 Karen Atkin 博士表示。“我们赞赏简化的药物注册流程，这表明香港政府在加快患者获得新疗法方面具有效率和决心。随着我们推进针对其他癌症类型和免疫疾病的候选药物管线，我们期待为香港患者带来更多疗法。”此项批准适应症为既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗的转移性CRC患者，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的患者。
，生物学自治与生命的过程视图（8月12日
2我使用的“事物”一词比哲学话语中的技术术语“实质”更宽，该术语“实质”是指特定特定的特定特定特定（属于某种自然类型）的特定的亚里士多德（本质主义）概念，或者是指其后来的一些衍生物，例如，例如，精神物质的cartesian contessian concement cortsus versus versus versuse versance versance versance dialismiss（）。值得强调的是，在上面给出的定义中，“事物”也是一个技术术语，它暗示了对单词的日常理解，但不一定与之一致。3对于显着例外，请参见Seibt（2016）中过程哲学史的概述。seibt是第一个在当代分析形而上学的背景下促进过程哲学的人，他曾多次诊断出西方形而上学，因为它是“物质神话”的咒语，例如4然而，所谓的新机制，物质本体论和过程本体论之间的关系是复杂的。新机械师不否认过程的存在和相关性；取而代之的是，它们大多数认可二元本体论，根据哪些机制由实体和活动组成（后者也称为相互作用或操作）（Machamer等人。2000，Bechtel 2006，Illari＆Williamson 2013）。 然而，将这些叙述与真实过程本体论账户区分开来的是，可以独立于涉及的活动或过程独立地确定组成机制的实体。2000，Bechtel 2006，Illari＆Williamson 2013）。然而，将这些叙述与真实过程本体论账户区分开来的是，可以独立于涉及的活动或过程独立地确定组成机制的实体。这符合进一步的本体论原则，在每个过程中，必须有一个在本体论依赖的物质。5 A close affinity to process ontology is also apparent in Hans Jonas' philosophy of the organism (Jonas 1966) as well as in the organicist movement in biology in the mid of last century (most notably, Waddington 1956), both currently being rediscovered by today's philosophers of biology (Meincke 2018a, Weber & Varela 2002, Gilbert & Sarkar 2000, Nicholson & Gawne 2015）。
eso-1对转基因收养的响应...
抽象背景肿瘤抗原NY-ESO-1已被证明是转基因产物细胞疗法（ACT）的有效靶标，用于治疗肉瘤和黑色素瘤。然而，尽管经常产生早期临床反应，但许多患者最终发展为进行性疾病。了解耐药性的基本机制对于改善未来的ACT方案至关重要。在这里，我们描述了一种新型的肉瘤治疗耐药性机理，涉及涉及NY-ESO-1的表达丧失，以响应树突状细胞（DC）疫苗（DC）疫苗和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻滞。Methods A HLA-A*02:01-positive patient with an NY- ESO-1-positive undifferentiated pleomorphic sarcoma was treated with autologous NY-ESO-1-specific T-cell receptor (TCR) transgenic lymphocytes, NY-ESO-1 peptide-pulsed DC vaccination, and nivolumab-mediated PD-1 blockade.结果在ACT后2周内与NY-ESO-1-特异性T细胞进行外周血重建，表明体内迅速膨胀。有初始的肿瘤回归，并且周围转基因T细胞的免疫表型随着时间的推移显示出主要的效应记忆表型。通过基于TCR测序的基于TCR测序和基于RNA测序的免疫重建，在治疗活检中证明了转基因T细胞对肿瘤部位的跟踪，并在肿瘤部位证实了转基因T细胞上的Nivolumab与PD-1的结合。在疾病进展时，发现NY-ESO-1的启动子区域被广泛甲基化，并且通过RNA测序和免疫组织化学测量，肿瘤NY-ESO-1表达完全丢失。通过直流疫苗接种和抗PD-1治疗给出的NY-ESO-1转基因T细胞的结论ACT导致瞬时抗肿瘤活性。ny-eso-1表达在纽约ESO-1启动子区域的广泛甲基化的情况下，在治疗后样品中丢失。生物/临床洞察力抗原损失代表了肉瘤中免疫逃生的新机制，并且是细胞疗法方法的新点。试用注册号NCT02775292。
具有极端eiegenvalues的微分几何形状
医疗保健相关感染（HAIS）每年在全球范围内占数亿个感染。化学消毒剂在全球范围内作为感染控制的主要方法，因此这种依赖性可能会随着抗菌耐药性的不断升高而进一步加强。减轻HAI的影响将需要改善当前的感染控制措施，只有阐明了潜在的局限性，才能做出。对使用消毒剂的使用的担忧已经提高了细菌耐受性的发展以及细菌采用各种与生存相关的行为反应的能力，例如可行但不可培养（VBNC）。此外，许多商业消毒产品由多种活性抗菌剂的制剂组成，中心公理是存在更多的作用机理必须增强产物的功效并减轻细菌耐受性的发展。然而，很少有科学研究对这些假定的有益相互作用进行了询问。该项目旨在阐明与使用通常用作感染控制措施的化学消毒剂有关的上述限制。发现消毒剂之间的协同相互作用并不常见，物种依赖物和协同分类的阈值，而肺炎克雷伯氏菌肺炎则能够通过对vbnc的适应和诱导来发展对单个消毒剂的耐受性，并通过对vbnc的适应和诱导来形成综合的消毒剂。通过多种方法方法鉴定出对一系列常见消毒剂的耐受性的分子机制，从而识别了K.肺炎证明的消毒剂耐受性的新机制。这些数据表明，HAI相关的致病细菌能够适应低级消毒剂暴露，并且消毒剂制剂对在耐受性发展和VBNC诱导方面的单独使用的消毒剂提供了最小的益处。这些数据强调了我们对每天都在全世界严重依赖的消毒剂的理解和态度的局限性。最后，该项目标志着直接VBNC量化和隔离的新方法的初步发展。目前，VBNC研究受到了高度有缺陷的方法的限制和限制，因此这种有前途的新方法的进一步发展可能会提供新的机会，以扩大我们对VBNC状态的理解。