XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System新机制
FXN 通过间接效应表达
弗里德赖希共济失调是一种无法治愈的疾病，由 frataxin (FXN) 蛋白缺乏引起，主要由 FXN 基因内含子 1 中的 GAA 重复扩增引起。在这里，我们鉴定了与 FXN 前 mRNA 第一个内含子内的两个区域互补的反义寡核苷酸 (ASO)，它可以使患者成纤维细胞中的 FXN mRNA 增加约 2 倍。通过在每个区域鉴定多个重叠的 FXN 激活 ASO、两个独立的 RNA 定量分析和多个管家基因的标准化，证实了 FXN mRNA 的增加。对删除 ASO 结合位点的细胞进行的实验表明，ASO 诱导的 FXN 激活是由间接效应驱动的。 RNA 测序分析表明，两种 ASO 诱导了相似的转录组范围变化，与野生型细胞的转录组不同。这种 RNA 测序分析未识别出 ASO 之间共有的直接碱基配对脱靶基因。错配研究确定了 ASO 中 FXN 激活所需的两个富含鸟苷酸的基序 (CCGG 和 G 4 )。我们的 ASO 的磷二酰胺吗啉寡聚体类似物不会激活 FXN，这表明存在 PS 骨架介导的效应。我们的研究表明，在采用基因激活等新机制的寡核苷酸研究中，多个详细的对照实验和靶标验证非常重要。
IGVF 标记纸
我们的基因组影响着人类生物学的几乎每个方面，从分子和细胞功能到健康和疾病的表型。人类遗传学研究现已将我们的 DNA 序列中的数十万种差异（“基因组变异”）与疾病风险和其他表型联系起来，其中许多差异可以揭示人类生物学的新机制并揭示疾病遗传易感性的基础，从而指导新诊断和治疗方法的开发。然而，了解基因组变异如何改变基因组功能以影响表型已被证明具有挑战性。为了获得这些见解，我们需要一个系统而全面的基因组功能目录以及基因组变异的分子和细胞效应。为了实现这一目标，基因组变异对功能的影响 (IGVF) 联盟将结合单细胞映射、基因组扰动和预测模型等方法来研究基因组变异、基因组功能和表型之间的关系。通过对实验和计算方法进行系统比较和基准测试，我们的目标是创建涵盖数百种细胞类型和状态的图谱，描述编码变体如何改变蛋白质活性、非编码变体如何改变基因表达的调节，以及编码和非编码变体如何通过基因调控和蛋白质相互作用网络连接。这些实验数据、计算预测以及随附的标准和流程将整合到一个开放资源中，以促进社区努力探索基因组功能以及遗传变异对人类生物学和人群疾病的影响。
第 46 届航空航天机制研讨会
序言 航空航天机制研讨会 (AMS) 为那些积极参与航空航天机制设计、生产和使用的人士提供了一个独特的论坛。主要重点是报告与新机制的开发和飞行认证相关的问题和解决方案。由机制教育协会赞助和组织，主办 AMS 的责任由美国国家航空航天局和洛克希德马丁太空公司共同承担。第 46 届 AMS 原定于德克萨斯州休斯顿举行，但不幸的是，全球 COVID-19 大流行导致我们于 2022 年 5 月 11 日至 13 日以虚拟方式举行研讨会。发布这些会议记录是为了向机制社区提供这些经验教训和机制设计信息。主题包括仪器机制、释放装置、传感器、摩擦学、执行器和立方体卫星机制。本次研讨会的高质量是许多人辛勤工作的结果，我们非常感谢他们的努力。这延伸到代表八个 NASA 现场中心、洛克希德马丁太空公司和欧洲航天局的研讨会组织委员会的志愿者成员。我们还向会议主席、作者，特别是负责研讨会安排和随后取消以及出版这些会议记录的 JSC 人员表示感谢。还要向负责 AMS 年度管理（包括论文处理）的研讨会执行委员会表示诚挚的感谢。本出版物中使用的制造商商品名并不构成美国国家航空航天局对此类产品或制造商的明示或暗示的官方认可。
miR-410-3p 由维莫非尼通过 ER 应激诱导，并导致黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药性
尽管黑色素瘤疗法取得了重大进展，但死亡率仍然很高。控制转录后基因表达的微小 RNA 在 BRAF 抑制剂耐药性的产生中发挥作用。该研究旨在评估 miR-410-3p 在维莫非尼 - BRAF 抑制剂反应中的作用。分析了 12 个原发性结节性黑色素瘤的 FFPE 组织样本。利用激光捕获显微切割技术分离肿瘤部分、瞬时组织和邻近健康组织。在人黑色素瘤细胞系 A375、G361 和 SK-MEL1 上进行体外实验。使用 MTT 法测定维莫非尼的 IC50。用 miR-410-3p 模拟物、抗 miR-410-3p 及其非靶向对照转染细胞。ER 应激由 thapsigargin 诱导。使用 qRT-PCR 测定分离 RNA 的表达。我们发现 miR-410-3p 在黑色素瘤组织中下调。维莫非尼可诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p 表达。miR-410-3p 水平上调会增加黑色素瘤细胞对维莫非尼的耐药性，而抑制 miR-410-3p 水平则可降低耐药性。内质网应激的诱导会增加 miR-410-3p 水平。miR-410-3p 在体外上调 AXL 的表达，并与 starBase 中的侵袭性表型标志物相关。该研究揭示了一种黑色素瘤耐药性的新机制。维莫非尼通过内质网应激诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p。它驱动细胞向侵袭性表型转变，从而对 BRAF 抑制产生反应和耐药性。
引文 BA Dhruthi Narayan、BS Ashok Kumar、S Monisha、D Dondapati 和 N Deeksha，哮喘的新兴靶向疗法：生物制剂、小分子、
摘要 哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，其特征是症状多变且反复发作、气流阻塞、支气管高反应性和潜在炎症。这种疾病影响着全球数百万人，导致大量发病率和医疗费用。吸入皮质类固醇 (ICS) 和支气管扩张剂等传统疗法长期以来一直是哮喘管理的基石。这些药物主要用于减少炎症和放松气道肌肉，提供对症治疗并防止病情恶化。然而，尽管采用了最佳常规疗法，但一部分重度哮喘患者仍未得到充分控制。这种未满足的需求促使人们开发针对哮喘病理生理学中涉及的特定途径的新型药物。这些新型药物包括生物制剂、小分子和新型吸入制剂。抗 IL-5、抗 IL-4/IL-13 和抗 IgE 疗法等生物制剂通过调节特定的免疫反应为重度哮喘患者提供有针对性的治疗选择。小分子药物，如 PDE4 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂，提供了控制炎症和支气管收缩的新机制。此外，吸入器技术和配方的进步促进了新型吸入疗法的发展，改善了药物输送和疗效。本综述讨论了这些新药，重点介绍了它们的作用机制、疗效和安全性，为更好的哮喘管理和改善患者预后带来了希望。
DSIT 国务部长致 RHC 关于太空技术监管报告的信
亲爱的克里斯，作为科学、研究和创新部长，我写信欢迎监管视野委员会关于未来太空技术监管的报告。从天气预报和导航到科学探索和通信，太空技术在我们的生活中发挥着关键作用。在未来几十年，新兴技术在太空中的应用将带来太阳能发电、采矿和制造等新型太空能力，并将进一步改变社会。随着太空探索的重要性不断增长，我们对英国成为全球太空领导者的愿望也必须不断提高。正如《国家太空战略》所述，政府坚定不移地致力于让英国成为全球太空领导者，并确保英国成为最具创新性和吸引力的太空经济体之一。其中至关重要的是促进公平竞争和解决现代太空活动的一些狂野方面的监管政策。我欢迎委员会的报告直接应对这一重大挑战。在审查委员会的报告中，我同意其中概述的雄心壮志。首先，英国立志成为全球领先的太空法律和保险中心。其次，英国致力于保护太空环境，确保公平利用太空资源。我赞扬英国通过制定合理、适度、灵活的监管制度来实现这些目标，该制度支持创新，并使用新机制促进公众参与和集体投资太空技术，以扩大全球共享利益。根据 RHC 宪章和安吉拉·麦克莱恩教授对支持创新监管建议的跨领域审查，我致力于确保 DSIT 的太空理事会在未来 3-6 个月内发布政府对该报告的回应。
海洋生命发现和描述的原位数字综合策略
引言深海环境是鲜为人知的，更难研究地球上的生态系统之一，与地球深海相比，火星表面的地图更好（1）。尽管人类已经能够进入数千年的各种陆地生态系统，但自从人类具有探索和研究海洋的能力以来，已经几百年了。最现代的技术进步，可促进与深海生活相互作用的互动，例如配备了钛机操纵器的远程操作的车辆（ROV），是由工业部门和与国防相关的工业推动的（2）。然而，近年来，软机器人技术等领域的进步将更多地集中在与海洋生物学家合作并为益处合作而开发的脆弱海洋生物操纵上（3-8）。与先进的水下想象技术相结合（9），它扩大了生物学询问，只有在受控的实验室环境中才有可能对深海的精致动物进行。在这项研究中，我们结合了机器人的跨学科协同作用，深海标本封装，定量的三维（3D）成像和分子生物学，以收集可用于识别，描述和进一步了解深海组织的丰富数据。通过结合水下成像和移动机器人平台，我们解锁了新机制，以实现深海海洋生物群的定量观察（10）。这些探险中的第一个我们报告了一个工作流程和技术套件，其中包括结构化成像，封装，原位保存和基因组测序，以提供有关有机体系统的大量信息。该项目涉及两次研究探险队在Schmidt海洋研究所的R/V Falkor上，以及ROV Subastian，这是一个4500 m评级的工作级ROV系统。
泛细胞细胞器和亚尺寸 - 从共同的功能到细胞多样性？
细胞多样化是在Ontog-Eny期间获得的系统发育中增加多细胞生物复杂性的基础。然而，所有细胞也有共同的功能，例如细胞分裂，细胞迁移，翻译，内吞，胞吐作用等。在这里，我们重新审视了这种常见功能所涉及的细胞器，回顾了这些细胞器中蛋白质意外差异的最新证据。例如，中心体或线粒体在不同的，有时是密切相关的细胞类型中的蛋白质组成上有显着差异。这与发育和疾病有关。特别引人注目的是这些和其他细胞器中RNA结合蛋白的大量和多样性，这使我们能够回顾不同细胞器和亚尺寸层中RNA的证据。我们包括有关转化涉及的（子）细胞器（例如核仁和核糖体）的讨论，还报道了意外的细胞类型特异性多样性。我们在这里提出，这些细胞器和隔室的异质性代表了调节细胞多样性的新机制。一个原因是，蛋白质功能可以乘以它们在不同的或范围内的不同贡献，也可以用具有月光功能的蛋白质来体现。专门的细胞器仍执行泛素函数，但在细胞类型特异性模式下，此处讨论了中心体，线粒体，小囊泡和其他或其他或其他或其他或其他或其他效果。这些可以用作用于存储和运输特定且功能上重要的调节器的调节中心。通过这种方式，它们可以控制细胞分化，质量和生存。我们进一步包括强调疾病相关性的例子，并提议在许多细胞类型中检查细胞器中的细胞器，以使其具有功能相关性的可能区别。
二甲双胍
二甲双胍分子的历史可以追溯到一个多世纪，但其临床用途始于50年代。从那时起，它在糖尿病患者中的使用不断增长，如今有超过1.5亿用户。治疗谱也扩大了，对新机制的理解得到了提高。二甲双胍通过作用于胰岛素受体和线粒体，对胰岛素耐药性具有重要活性，这很可能是通过腺苷单磷酸激活激酶的激活。这些和相关的机制导致明显的脂质降低和体重减轻。近年来已经采取了抗癌作用，其机制部分取决于线粒体活性以及某些恶性肿瘤中发生的磷脂酰肌醇3-激酶的抗性。二甲双胍提高寿命的潜力是大型持续研究的对象，也是几种基本和临床遗迹的对象。本评论文章将尝试研究这些不同活动背后的基本机制和潜在的临床益处。二甲双胍可以通过组蛋白修饰，DNA甲基化和miRNA作用于转录活性。通过激活核因子红细胞2相关因子和肠道微生物群的变化，可能会发生对年龄相关炎症（炎症）的活性。鼻溶性活性导致衰老相关的分泌表型减少细胞，在寿命延长以及与年龄相关疾病（如帕金森病）的寿命延长以及辅助特性中至关重要。端粒延长可能与线粒体呼吸因子1和过氧化物酶体γ增殖物共激活剂1-α的活性有关。最近观察到对最严重的神经系统疾病的潜力，例如肌萎缩性侧索硬化症和额颞痴呆，引起了巨大的希望。
对肯尼亚的数字经济征税
需要更多的收入来资助肯尼亚的发展优先事项，加时赛对肯尼亚收入局（KRA）绩效目标施加了压力，使该机构依靠新机制来“赚钱”。因此，随着时间的流逝，KRA已投资于技术干预措施和数据驱动的情报，作为一种魔术鸡尾酒，以动员收入并扩大其税收基础。例如，KRA在2003年对税收管理改革和现代化计划（RARMP）的富有活力的实施，例如，税收和海关行动都表明了这一野心。然而，技术创新促进的全球市场的收缩和积极的全球融合带来了新的挑战，这至少是全球常识 - 数字经济和数字税收。仅在过去的十年中，肯尼亚的在线业务和销售在2018年的3900亿先令增长到2017年的3450亿先令。这意味着政策制定者的监督下的2.9％的国内生产总值（GDP），但是在一个复杂的政策环境中，该环境仍在努力建立机制，并确定如何最好地从有希望和有利可图的部门中获得收入。肯尼亚决心重新审查其有关跨境税收税收的国内法律，以确保一致并捍卫其数字业务的税收权。mpesa，一个与肯尼亚同义的移动货币转移平台既有促进金融包容性，并且使在边界内部和跨境之间进行业务方便。根据肯尼亚中央银行（CBK）的说法，2018年在该平台上转移了3.98万亿先令，该数字预计将在2019年上升。肯尼亚统计局（KNB）的统计数据进一步表明，2018年移动商务交易的价值估计超过6万亿。