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KCC2 是 CNS 神经元特异性氯化物挤出机，对于跨膜氯化物梯度的建立和维持至关重要，从而实现 CNS 内的突触抑制。在此，我们强调 KCC2 功能减退是一种基本且保守的病理，导致神经元回路兴奋/抑制 (E/I) 失衡，而这种失衡是癫痫、慢性疼痛、神经发育/创伤/退行性/精神疾病的根本原因。事实上，在获得性和遗传因素的下游，多种病理（例如，兴奋过度和炎症）汇聚在一起，削弱 CNS 中依赖 KCC2 的抑制。当 KCC2 功能减退时，受影响的神经元会因对 GABA/甘氨酸的抑制反应受损而失去抑制。这会导致神经元兴奋过度、神经元回路内失去抑制以及神经功能紊乱。最近，KCC2 被确定为癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的基因验证靶点，人类 SLC12A5 基因的致病突变与精神/情绪障碍有关。KCC2 上调药物的广泛治疗效用与其在确定 GABA 能神经传递抑制活性方面的关键作用有关，GABA 能神经传递是多种药物广泛针对的机制。然而，在 KCC2 功能减退的情况下，GABA 能神经传递可能会去极化/兴奋，从而削弱内源性神经元抑制，同时也限制了针对/需要 GABA 能通路抑制的现有疗法的有效性。一些临床前报告显示，KCC2 上调治疗可挽救和提高抗癫痫和镇痛药物的疗效。因此，首创的 KCC2 增强疗法将提供一种新机制，用于恢复生理性中枢神经抑制并解决 E/I 失衡病理患者的耐药性。本文，我们讨论了开发首创的 KCC2 疗法治疗神经系统疾病患者的进展和进一步的工作。
开发 KCC2 疗法治疗神经系统疾病
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