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治疗先天性肾上腺增生症的新策略
尽管有挽救生命的皮质类固醇替代疗法，但因 21-羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺增生仍导致高发病率和死亡率。基因疗法代表了一种有希望的单基因疾病治疗方法，例如先天性肾上腺增生，克服了皮质类固醇替代疗法的局限性。腺相关病毒载体目前是直接体内基因传递的主要载体。然而，肾上腺的生理特性限制了基于腺相关病毒载体的基因添加策略的应用。为了在肾上腺中实现持久的矫正，必须采用基因编辑来稳定地将基因修饰引入 CYP21A2 基因座。通过使用脂质纳米颗粒来传递编辑机制 mRNA，可以大大提高这种和其他基因编辑方法的安全性。虽然关于肾上腺皮质脂质纳米颗粒靶向性的数据很少，但该器官的生理特征（例如高相对血流量、有孔内皮和胆固醇摄取）表明这些递送载体有望用于治疗肾上腺皮质的单基因疾病。本综述讨论了开发先天性肾上腺增生症基因疗法的复杂性，并探讨了新型基因治疗策略在此应用中的可行性。
LAG3免疫抑制剂：黑色素瘤治疗的新策略
黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，治疗难度极大，尤其是晚期或转移性病例。尽管免疫疗法，尤其是针对 CTLA-4 和 PD-1 的免疫检查点抑制剂 (ICI)，已经改变了黑色素瘤的治疗方式，但许多患者的反应有限或产生耐药性，这凸显了对新治疗策略的需求。淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) 已成为癌症免疫疗法的一个有希望的靶点。LAG-3 抑制剂已显示出恢复 T 细胞功能和增强抗肿瘤免疫力的潜力，尤其是与现有的 ICI 联合使用时。本综述讨论了晚期黑色素瘤 LAG-3 抑制的最新进展，强调了其在克服耐药性和改善患者预后方面的作用。
针对疾病中的肥大细胞的新策略
摘要 肥大细胞 (MC) 是免疫系统中多功能的效应细胞，其特征是含有大量分泌颗粒，这些颗粒含有多种炎症介质。它们参与宿主对各种外部损伤的保护，但最广为人知的是它们对各种病理状况的有害影响，包括哮喘等过敏性疾病和一系列其他疾病环境。基于此，目前对能够减轻 MC 在这些相应病理条件下的有害影响的治疗方案的需求很大。这可以通过几种策略来实现，包括针对 MC 释放的单个介质、阻断 MC 释放化合物的受体、抑制 MC 活化、限制肥大细胞生长或诱导肥大细胞凋亡。在这里，我们回顾了目前可用和新兴的干扰哮喘和其他病理环境中有害肥大细胞活动的方案，并讨论了这些策略的优点和局限性。
应对加州野火疫情的新策略
对于大多数加州生态系统而言，火灾是一种正常且必不可少的事件。但过去一个世纪的土地管理和土地使用实践，加上气候变化的影响，正在对加州乃至美国西部产生一种不可接受的火灾影响——野火。加州过去 5 年经历的野火疫情造成了巨大损失。数十人因接触火灾而丧生，数百至数千人可能因接触烟雾而死亡或患病。数十万人被疏散——许多人不止一次撤离。野火对心理健康的负面影响尚未得到很好的量化，但有证据表明，这种影响也可能很严重。在住房稀缺且往往负担不起的地区，数以万计的房屋被毁。在许多火灾多发社区，房主保险越来越少，即使还有，价格也越来越贵。尽管最大的 IOU 已经实施了广泛且极具破坏性的公共安全断电措施，但由于投资者和公营公用事业公司需要大量投资于防火措施，全州的电费都在上涨。所有这些影响都对低收入和中等收入的加州人影响最大，他们已经难以应对住房不安全问题，而且更有可能在户外工作或住在老旧房屋中，因此会暴露在烟雾造成的不健康空气质量中。加州正处于野火危机之中。
提高功效和降低毒性的新策略
免疫疗法已成为治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的热门话题。与化学疗法患者相比，免疫疗法患者的5年生存率高3倍，约4％ - 5％和15％ - 16％。免疫疗法包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，肿瘤疫苗，免疫检查点抑制剂等。其中，免疫检查点抑制剂引起了人们的关注。当前临床用途中的常见免疫检查点抑制剂（ICI）包括编程的死亡受体1（PD-1）/编程死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4（CTLA-4）。本文侧重于CTLA-4和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的单一疗法和组合疗法。特别是，ICIS的联合疗法包括ICIS和化学疗法的组合，双重ICI的联合疗法，ICIS和抗血管生成药物的组合，ICIS和放射治疗的组合以及ICIS抑制剂和Tumor疫苗的组合。本文重点介绍了ICI与化学疗法的联合疗法，双重ICI的联合疗法以及ICIS与抗血管生成药物的联合疗法。在许多试验中已经证明了ICI作为NSCLC中的单一药物的效率和安全性。然而，ICIS加化疗方案在治疗NSCLC方面具有显着优势，毒性几乎没有显着增加，而双ICIS合并显着降低了化学疗法的不良影响（AES）。ICIS加抗血管生成剂方案可改善抗肿瘤活性和安全性，预计将成为治疗晚期NSCLC的新范式。尽管有一些局限性，但这些药物的总生存率却更好。在本文中，我们回顾了近年来NSCLC中ICIS研究的当前状态和进度，旨在更好地指导NSCLC患者的个性化治疗。
软组织肉瘤治疗中的新策略
©作者2024。Open Access本文在创意共享属性下获得许可 - 非商业 - 非洲毒素4.0国际许可证，该许可允许以任何中等或格式的任何非商业用途，共享，分发和复制，只要您与原始作者提供适当的信誉，并为您提供了符合创造性共识许可的链接，并提供了持有货物的启动材料。您没有根据本许可证的许可来共享本文或部分内容的适用材料。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http：// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。
社论：针对多因素疾病的药物开发新策略
多因素疾病（如炎症、癌症、神经退行性疾病、感染性疾病）的复杂性是治疗干预成功的关键障碍。获得性药物对分子靶向疗法的耐药性的发生利用了这种生物复杂性。在这种情况下，多靶向化合物可以成为治疗多因素疾病和解决耐药机制的卓越策略。事实上，与结合单一靶点的药物相比，多种大分子的调节会产生附加和协同特性，同时具有副作用减少的优势。尽管多靶向药物在治疗多因素疾病方面具有巨大潜力，但只有有限数量的这些化合物进入了临床试验或市场。选择正确的靶点组合以及设计和识别具有多生物活性特征的分子（对于不相关的靶点尤其具有挑战性）在成功的药物开发中起着关键作用。因此，迫切需要新的计算、化学、生物和生物物理方法来获得治疗多因素疾病的新有效治疗工具。本研究主题汇集了三项研究和一项评论。
社论：无机药物设计与合成的新策略
金属离子不仅在生物学中发挥关键作用，还广泛用于诊断和治疗剂。临床应用的例子包括用作 MRI 造影剂的钆配合物、用作成像剂的锝-99m 配合物和铂基抗癌剂药物。超过 50% 的癌症治疗使用 DNA 靶向铂类药物，无论是单独使用还是联合治疗。尽管它们在临床上取得了巨大的成功，但它们也存在一些缺点，包括因剂量相关毒性和耐药性出现而产生的严重副作用。这些局限性激发了人们对铂和非铂金属配合物的研究，其作用方式与铂类药物不同。因此，人们设计和开发了存在于元素周期表中的金属化合物，用于治疗从癌症（例如 Ru、Gd、Ti、Ge、V 和 Ga）到糖尿病（V 和 Cr）再到传染病（Ag、Cu 和 Ru）等一系列疾病。每种金属都有独特的特性，例如氧化还原电位和配体交换动力学。因此，金属中心的选择和配体的设计对新药物的治疗效果和作用机制起着至关重要的作用（ Hanif and Hartinger，2018 ）。本期特刊“无机药物设计与合成的新策略”汇集了六篇关于金属药物发现和开发领域最新进展的文章。半夹心金属芳烃支架具有可操纵的特性，可以优化分子的类药特性。这类化合物近年来引起了人们的极大兴趣。Mokesch 等人报道了一系列新型的 2-苯基苯并噻唑衍生物半夹心 Ru II 和 Os II 配合物。Ru II 和 Os II 配合物在低 µ M 范围内表现出抗癌活性。用作配体的 2-苯基苯并噻唑衍生物的效力至少比金属环低一个数量级。本文报道了金属环的水稳定性、与小生物分子的相互作用、细胞积累以及诱导细胞凋亡/坏死。代表性 Ru II 复合物的荧光显微镜显示其在溶酶体和其他亚细胞区室中积累量很高。分子靶向药物在改善抗癌剂的不良副作用和毒性方面表现出巨大的潜力。靶向药物识别并结合癌细胞表面与健康细胞相比过度表达的受体。在这方面，已广泛探索在各种肿瘤中过度表达的表皮生长因子受体 (EGFR)。Li 等人用抑制 EGFR 的 4-苯胺基喹唑啉衍生物对 Pt II 三联吡啶复合物进行了功能化。抗癌 Pt II 化合物表现出多种 DNA 相互作用模式，是强效的 EGFR 抑制剂。这些结果对于未来设计多靶向药物非常令人鼓舞。
体内巨噬细胞工程作为治疗肝转移的新策略
免疫疗法的突破彻底改变了癌症治疗，但其效率仍然有限，副作用很大。大多数免疫疗法以 T 细胞为靶点，T 细胞是肿瘤微环境 (TME) 的主要细胞毒性效应物之一。然而，T 细胞反应的增强会导致强烈的炎症，从而造成附带组织损伤。在过去的几十年里，人们对以肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 为靶点进行抗癌治疗的兴趣日益浓厚 [2]。巨噬细胞是 TME 中最丰富的免疫群体。它们高度异质，与免疫抑制功能和较差的预后有关。组织驻留巨噬细胞和募集的单核细胞衍生巨噬细胞都构成了 TAM 池 [1]。TAM 是免疫疗法的一个有希望的靶点，因为它们可以调节适应性免疫反应并增加肿瘤内的局部 T 细胞反应，而不会促进过度炎症。
双重靶向，新型PARP抑制剂研发的新策略
PARP抑制剂作为肿瘤治疗的标志性药物，能够以合成致死机制有效杀死肿瘤细胞，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等存在DNA修复缺陷的多种癌症。然而，随着临床试验的推进，PARP-1抑制剂的活性和适应症有限等局限性也逐渐显现出来。研究表明，一个分子如果能够同时抑制两个或两个以上肿瘤靶点，则可以因协同作用增强而更有效地预防和治疗癌症。为了弥补PARP抑制剂的不足、降低开发成本和克服药代动力学缺陷，人们开展了多项工作来构建用于肿瘤治疗的双靶向PARP抑制剂，本文对其作了简要综述。