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解码精神病：从国家基因组计划到国家大脑计划
(公元 1453–1689 年) 是指患有精神病的人，他们被认为是心理或人格结构异常的人。18 世纪 90 年代，法国医生菲利普·皮内尔 (Philippe Pinel) 将疯人院改建成医院，并开始应用心理社会疗法治疗精神病患者。随着时间的推移，精神病逐渐被认为是一种具有生物学基础的脑部疾病。20 世纪初，德国精神病学家埃米尔·克雷佩林 (Emil Kraepelin) 按照特定的症状组合对精神障碍进行了重新分类，他的内源性精神病概念成为了精神病学的基础，至今已有 100 多年的历史。从 1930 年开始，各种假设的发展导致多种疗法的发明，这些疗法采用了热疗、胰岛素、电击和脑白质切断术等方式。幸运的是，这些疗法由于其不人道和无效性而未能持续下去或成为主流。后来，出现了其他更合理的精神分裂症假说，包括脑结构缺陷、多巴胺系统失调和脑炎症。多巴胺假说占了上风；自 20 世纪 50 年代以来，阻断多巴胺 D2 受体的药物一直被用作一线抗精神病药物。后来，提出了一种生物心理社会医学模型来解释精神病的一般原因。6 然而，尽管现有抗精神病药物的反应率低 7 且副作用多种多样，但近几十年来，治疗精神疾病方面并没有取得类似的重大进展。精神病的病理学研究和药物开发遇到了尚未克服的障碍。
无缝 II/III 期设计的肺癌临床试验：系统评价
摘要：当前肺癌临床研究的重点是生物标志物和个性化治疗策略。与从 I 期到 IV 期试验的传统药物开发模式相比，自适应临床试验设计因其灵活性的提高而获得了显著的发展。一种这样的自适应方法是无缝 II/III 期设计，它已用于减少总样本量和药物开发时间。在此背景下，在 MEDLINE (PUBMED)、SCOPUS、EMBASE 和 Cochrane 对照试验中心注册库中进行了算法系统搜索，直到 2022 年 6 月 31 日，以便确定采用无缝 II/III 期方法的系统治疗肺癌试验并描述其特征。搜索策略共产生 1420 条记录，这些记录通过标题和摘要进行筛选；系统评价中纳入了 28 项符合条件的试验。根据研究终点，最常见的亚型包括具有无效性/无用性分析的 II/III 期试验（61%；17/28），其次是剂量递增 II/III 期试验（18%；5/28）、一项多组多阶段试验和 5 项其他设计试验（18%）。大多数符合条件的试验是开放标签的（71%；20/27），包括非小细胞肺癌患者（82%；23/28），评估靶向疗法和/或免疫疗法（82%；23/28）并招募患有晚期疾病的患者（89.3%；25/28）。总之，无缝 II/III 期设计是肺癌研究中可行且合适的方法，根据研究终点具有不同的设计子类别。
纸张标题（使用样式：纸标题）
收到：2020年4月6日修订：2020年5月10日接受：2020年5月21日摘要 - 本文在技术和经济上调查了在巴勒斯坦领土（PT）实施集中的太阳能（CSP）技术以满足其升级电力需求的可能性。为此，选择了五个PT站点，即耶利哥，Nablus，Hebron，Ramallah和Gaza Strip，以调查其适合安装带有抛物线槽收集器的1 MW CSP工厂的能力。获得的结果表明，除了加沙地带外，所有研究的地点都是实施拟议CSP工厂的合适候选者。With a levelized cost of energy (LCOE) reaching 0.164 US$/kWh (without storage) and 0.153 US$/kWh (with 3 hours of storage) in addition to a simple payback period (SPP) - of applying the CSP plant – reaching 7.5 years (without storage) and 7.6 years (with 3 hours of storage), Ramallah proves to be the most suitable site for installing the proposed plant, followed by Hebron, Nablus and耶利哥。相反，加沙地带 - LCOE为0.496 US $/kWh（无存储）和0.468 US $/kWh（带有3个小时的存储空间），除了20年的SPP（无存储）和27年（带有3个小时的存储空间） - 证明了其雇用提议的CSP工厂的无效性。这些事实也得到了以下研究仪表的结果：净现值，年度生命周期储蓄和福利成本比率。灵敏度分析的结果揭示了太阳能农场的成本和产生的电费是定义在PT中应用CSP技术的可行性的主要因素。关键词 - 巴勒斯坦领土；集中的太阳能；抛物线槽收集器，发电；技术经济分析；灵敏度分析。
在氟化钠和血清分离剂管中测得的葡萄糖浓度的比较和稳定性研究
简介：氟化钠/草酸钾（NAF/KOX）管已被视为葡萄糖分析的金标准管。尽管在几项研究中尤其是在第一个1-4H中报道了它们立即抑制糖酵解的无效性，但它们仍用于我们的临床生物化学实验室进行葡萄糖测量。然而，在不存在的情况下，仅使用血清分离器进行葡萄糖测量。我们旨在确定血清分离器管（SSTS）是否可以替代NAF/KOX管以实验室测量血糖，并评估3天期间葡萄糖浓度的稳定性。方法和发现：NAF/KOX管类型是参考方法，而SSTS类型是葡萄糖测量的候选方法。总共将50个配对样品在NAF/KOX管中分别收集的甘比亚成年人参考的健康成年参与者Tervals研究（GARIS）项目（GARIS）项目的SST被用作项目样本量。在血液收集和分离后，在2小时内测量葡萄糖浓度，在24h，42h和72h的时间点内测量。我们的数据分析显示，参考管和候选管类型之间的平均葡萄糖浓度无显着差异（平均差= 0.06 mmol/L; p = 0.38）记录在不同的时间点中。使用生长轨迹和混合效应模型，研究数据进一步显示葡萄糖浓度没有显着变化（p = 0.25）三天。结论：研究证实，在没有NAF/KOX管的情况下使用SST可以产生相似的葡萄糖结果。此外，当样品在2小时内分离并在2 - 8°C中冷藏时，葡萄糖浓度在两个管中均稳定三天。
VISION 试验的 PSMA PET/CT 选择标准
Endocyte 成立于 1996 年，致力于开发针对叶酸受体的小分子药物偶联物和成像剂 ( 2 )。2012 年，Endocyte 与默克公司达成许可协议，共同开发针对铂耐药性卵巢癌的叶酸靶向治疗诊断药物。两年后，Endocyte 获得了人用药品委员会的积极意见，同意有条件上市许可，将叶酸靶向小分子药物偶联物与用于患者选择的伴随 SPECT 诊断相结合。不久之后，Endocyte 撤回了有条件上市许可申请，因为 III 期试验未能通过预定的无效性分析。在同一时期，Endocyte 扩大了其产品组合，包括前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 靶向治疗诊断药物，并启动了一项 I 期试验，研究 PSMA 靶向小分子药物偶联物和基于 99m Tc 的 PSMA 靶向 SPECT 示踪剂对前列腺癌的治疗 ( 3 )。在分析叶酸靶向治疗诊断试验 ( 4 ) 的失败时，Endocyte 重组了组织并探索许可机会。利用公司在治疗诊断和患者选择方面的历史，以及对 PSMA 靶向放射性配体治疗潜力日益增长的认识，Endocyte 于 2017 年 10 月与 ABX GmbH 达成 177 Lu-PSMA-617 的全球许可协议。随后，该团队迅速启动了 III 期试验“177 Lu-PSMA-617 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌”(VISION)。 Endocyte 决定使用 68 Ga-PSMA-11 PET/CT 进行患者选择，并与 Telix 达成供应协议，在未进行 68 Ga-PSMA-11 PET/CT 的站点使用其 PSMA-11 试剂盒。
类风湿关节炎患者的生物制剂和Janus激酶抑制剂的药物保留：答案队列研究
摘要目标在日本这项多中心回顾性研究旨在评估生物学疾病的保留 - 修饰抗疾病药物和Janus激酶抑制剂（JAKI），并阐明影响其在类风湿性促进炎患者的现实世界中保留的因素。Methods The study included 6666 treatment courses (bDMARD-naïve or JAKi-naïve cases, 55.4%; tumour necrosis factor inhibitors (TNFi) = 3577; anti-interleukin-6 receptor antibodies (aIL-6R) = 1497; cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4-Ig （ctla4-ig）= 1139;停用的原因分为四类（无效，有毒不良事件，无毒原因和缓解）；潜在混杂因素的多元COX比例危害建模用于分析治疗中断的HR。结果TNFI（HR = 1.93，95％CI：1.69至2.19），CTLA4-IG（HR = 1.42，95％CI：1.20至1.67）和Jaki（HR = 1.29，95％CI：1.03至1.63）表现出比较高的中性降临率相比，表现出更高的n-afty n-An-fy-n-6，tnfi（HR = 1.28，95％CI：1.05至1.56）和AIL-6R（HR = 1.27，95％CI：1.03至1.57）显示出比CTLA4-Ig相比，由于有毒不良事件而导致的停药率更高。在基线时伴随使用口服糖皮质激素（GC）与由于TNFI的无效性无效而导致的停用率较高（HR = 1.24，95％CI：1.09至1.41），以及Jaki中的有毒不良事件以及Jaki（HR = 2.30，95％CI：1.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至4.23至THR） 95％CI：1.07至1.55）。结论TNFI（HR = 1.52，95％CI：1.37至1.68）和CTLA4-IG（HR = 1.14，95％CI：1.00至1.30）显示出较高的总体药物停药率，不包括非毒性和不足的毒性，而不是AIL-6R。
CRISPR 筛选是否能提供下一代治疗靶点？ Francisca Vazquez 1 和 William R. Sellers 1,2,3
精准癌症医学的成功取决于我们能否发现并针对患者肿瘤中的特定弱点进行治疗。理想情况下，我们将确定人类癌症中的所有靶点弱点，即维持癌症活力的靶点组合，并开发药物来抑制每个靶点。最后，我们需要非交叉耐药性治疗组合来克服人类肿瘤中发现的潜在亚克隆异质性。我们距离这一目标还很远，因为我们不完全了解癌症的弱点，而且我们缺乏针对大多数已识别弱点的药物。现在有两项进展使得在识别所有癌症弱点方面取得更大进展成为可能。首先，大量癌细胞模型的可用性和特性，虽然这些模型仍不完整，但可以开始模拟人类癌症的多样性。在这里，癌细胞系百科全书显著改变了在大量高度表征的细胞系 (1-3) 中分析治疗活性的能力。该集合现在已注释了包含 1,700 多个细胞系的数据集（可在 depmap.org 上获取）。模型生成方面的最新进展应该可以大大扩展这种多样性。第二次革命是在没有小分子抑制剂的情况下诱导基因特异性功能丧失的能力。此外，随着基因组规模 CRISPR 筛选的出现，现在可以以汇集的形式有效地改变每个基因的功能。CRISPR 筛选现在在大量细胞系或同源细胞系对中体外常规进行，在同基因小鼠模型中体内常规进行（4-6）。这些方法已经确定了正在药物发现计划中或新抑制剂处于临床开发中的治疗靶点（图 1）。也许同样重要的是现在能够确定特定疗法的更广泛有效性或无效性
圆桌会议1-表11：使用稳定性和兼容性测试：微生物
挑战研究和需求的促进者：Chunling WA（Arcellx）抄写员：Babu Kunnel（Arcus Biosciences）摘要：进行微生物挑战研究，以评估违反无效性后肠胃外生物产物的重建过程中的微生物生长潜力。微生物挑战研究的结果以及使用中的理化稳定性研究用于定义剂量制备和给药期间的持有时间和存储条件。必须在《临床产品》的《药学手册》中清楚说明此信息，并为商业产品开出信息，以确保患者的安全性。FDA要求在给药前2-8°C/室温下4小时以上的存储时间必须由微生物挑战研究数据支持。由于由于产品差异以及剂量准备和给药环境而对所有产品的使用中的微生物风险不等，因此适当的研究设计和数据解释对于分配适当的使用中的持有时间至关重要。但是，没有关于如何进行微生物挑战研究的正式FDA指南。该行业正在利用FDA演示，评论评论，信息请求，出版物和工作组，以更好地了解研究设计和数据解释。讨论的问题：1。来自不同国家/地区的卫生当局对微生物挑战研究的当前监管要求是什么？2。3。设计微生物挑战研究的考虑因素和挑战是什么？4。当前在利用平台方法的行业经验是什么，以证明新临床舞台产品更长的时间限制合理？您是否设计和执行基于风险的微生物挑战研究？您如何解释微生物挑战研究中的数据并分配生物产品标签中的使用时间？5。目前的监管要求和行业经验在对基因疗法进行微生物挑战研究方面有什么经验？注意：
通过创新试验设计提高 SLE 药物研发的资源利用率
摘要 SLE 是一种复杂的自身免疫性疾病，存在大量未满足的需求。许多旨在研究新疗法的临床试验正在积极招募患者，这给有限的资源带来了压力，并造成了效率低下，增加了招募难度。这促使开发新药和治疗策略的研究人员考虑创新的试验设计，以提高证据生成效率；这些策略建议进行更少的试验，涉及更少的患者，同时在安全性和有效性数据收集和分析方面保持科学严谨性。在本综述中，我们介绍了两项创新的 IIb 期研究设计，研究依伐白介素 alfa 和罗齐巴福斯 alfa 用于治疗 SLE，它们采用了自适应研究设计。该设计被选为美国食品和药物管理局复杂创新试验设计试点计划中的案例研究，研究依伐白介素 alfa。自适应设计方法包括在预定义的中期时间点进行前瞻性计划的修改。通过中期无效性评估，当研究疗法不太可能为患者带来有意义的治疗益处时，可以提前结束试验，从而让符合条件的患者参与其他可能更有希望的试验，或寻求替代疗法。反应自适应随机化允许在研究进行期间根据积累的数据改变随机化比率，以支持更有效的剂量组。在整个试验过程中，安慰剂组的分配比率保持不变。这些设计要素可以提高治疗效果估计的统计功效，并增加为最佳剂量收集的安全性和有效性数据量。此外，这些试验可以提供所需的证据，可能作为监管部门批准所需的两项确认性试验之一。这可以减少多个 III 期试验的需要、总患者需求、个人暴露风险，并最终减少研究药物开发计划的时间和成本。
弗拉特黑德县分区规定
第一章 - 一般规定 第 1.01 节 标题 1.01.010 这些法规和随附地图应称为“弗拉特黑德县分区法规”，并应按照 MCA 第 76-2-201 节的规定并行使该节的权力 第 1.02 节 目的 1.02.010 这些法规的目的是促进社区的健康、安全和普遍福利；保护自然资源；为人员和货物的运输提供足够的便利；提供充足的光线和空气；促进公共工程要求的提供，例如水、下水道和环境需求；确保根据为弗拉特黑德县全部或部分地区采用的增长政策有序发展；规范和限制建筑物和其他结构的高度、层数和大小、地块中可被不透水表面覆盖的百分比、庭院和其他开放空间的大小、建筑物、结构和用于贸易、工业、住宅和/或其他用途的土地的位置和用途；以及保护弗拉特黑德县的美学资源。第 1.03 节可分割性 1.03.010 如果本法规的任何规定被认定为无效，则该无效性不应影响无需该无效规定即可生效的其他规定，为此，本法规的规定被宣布为可分割的。第 1.04 节 范围 1.04.010 这些法规无意废除、废止、取消或以任何方式削弱或干扰其他法律、法令或决议的现有规定，但通过这些法规明确废除的规定或与县委员会作为一方的土地相关的限制性契约除外。如果这些法规对土地、建筑物或构筑物的限制比现有法律、法令、决议、合同或契约所规定或要求的限制更严格，则以这些法规的规定为准。 1.04.020 增长政策和社区计划不具有监管作用，也不授予任何监管权力。增长政策和社区计划旨在为考虑采用、修改和解释分区法规提供方向和指导。 1.04.030 当对弗拉特黑德县分区规划的拟议修改属于合并城市的市县规划委员会的管辖范围时，市县规划委员会有权审查该请求并向县委员会提出建议以作出最终决定。1.04.040 无论规划管辖权如何，无论在何处设立县分区，这些规定均可在整个县内适用。