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针对雌激素的形成治疗激素依赖性疾病——现状
雌激素的局部形成和作用在激素依赖性癌症和子宫内膜异位症等良性疾病中起着至关重要的作用。目前用于治疗这些疾病的药物作用于受体和前受体水平，靶向雌激素的局部形成。自 1980 年代以来，芳香化酶抑制剂一直靶向雌激素的局部形成，该抑制剂催化雄激素形成雌激素。类固醇和非类固醇抑制剂已成功用于治疗绝经后乳腺癌，并在子宫内膜癌、卵巢癌和子宫内膜异位症患者的临床研究中进行了评估。在过去十年中，催化无活性雌激素硫酸盐水解的硫酸酯酶抑制剂也进入了治疗乳腺癌、子宫内膜癌和子宫内膜异位症的临床试验，临床效果主要在乳腺癌中观察到。最近，17β-羟基类固醇脱氢酶 1 抑制剂（一种负责形成最强效雌激素雌二醇的酶）在临床前研究中显示出良好的效果，并已进入子宫内膜异位症的临床评估。本综述旨在概述激素药物在治疗主要激素依赖性疾病方面的现状。此外，它还旨在解释这些药物有时观察到的微弱作用和低治疗效果背后的机制，以及针对局部雌激素形成中的几种酶或具有不同治疗机制的药物进行联合治疗的可能性和优势。
c-MET-HGF 轴在非小细胞肺癌肿瘤免疫学和免疫治疗中的新兴作用
c-MET 是一种酪氨酸激酶受体，具有通过二硫键连接的胞外 α 链和跨膜 β 链。在稳定状态下，该受体主要存在于上皮细胞中，它在细胞中调节细胞运动和增殖 (1)。c-MET 的配体是肝细胞生长因子 (HGF)，它由间充质细胞以无活性形式产生 (1)。HGF 的激活需要丝氨酸蛋白酶的作用，这发生在组织损伤的局部区域 (2)。已证实多种人类癌症中存在异常的 c-MET 信号转导，这是由于 c-MET 受体过表达、受体突变或扩增、HGF 过表达或形成异常的自分泌信号转导所致的 (3)。癌症中的 c-MET 激活会促进；间充质细胞和上皮细胞之间的通讯、组织浸润、癌细胞增殖和血管生成诱导（1、4-6）。此外，选择性抑制或 SiRNA 敲低 c-MET 可降低非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的活力，表明 c-MET 可直接促进肿瘤生长 (7)。在肺腺癌中，已发现各种错义突变和可变剪接产物。这些包括外显子 14 剪接突变，它导致受体降解减少和 c-MET 受体激活延长，据报道发生在 3% 的肺腺癌和 2.3% 的其他肺肿瘤中 (8)。Frampton 等人进行的体外研究支持以下结论：外显子 14 剪接突变的肿瘤将对抗 c-MET 疗法有反应。来自三例患者的病例报告也提供了有限的临床数据来支持这一结论（8）。还有
开发一种安全有效的乳头瘤病毒筛查方法，供南卡罗来纳大学的大学生使用
根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和美国国家癌症研究所 (NCI) 的数据，人乳头瘤病毒 (HPV) 是最常见的性传播感染，约占全球所有癌症的 5%，仅在美国就有超过 8000 万人受到影响。人乳头瘤病毒是一种小型、无包膜的二十面体 DNA 病毒，可感染鳞状上皮细胞。病毒颗粒由与组蛋白结合的单个双链 DNA 分子组成，并包含在由结构蛋白 late (L)1 和 L2 组成的蛋白质衣壳内。迄今为止，已鉴定出 100 多种不同的 HPV 基因型，其中约 15 种类型被认为在宫颈、外阴、阴道、肛门、阴茎鳞状上皮以及最近的头颈部鳞状细胞中致癌。本研究旨在开发一种实验方法，以便安全有效地检测沿海卡罗莱纳大学 (CCU) 校园成员中的 HPV。开发基因组分离技术的目的是生成无活性、无感染性的病毒颗粒，同时保留其基因组指纹以供将来鉴定。噬菌体 T4 是一种非常强大的病毒颗粒，自然存在于外部环境中，可作为初步建立安全有效的分离技术的模型病毒。确定了用于基于 PCR 的 HPV 检测试验的一致引物，靶向 HPV 基因组的保守 L1 和 E6/E7 ORF（开放阅读框）区域。开发的方法提供了有效且可重复的病毒表征，使这些技术未来可用于检测沿海卡罗莱纳社区成员中的 HPV。
新闻稿
京都，日本，2025年1月14日-Nippon Shinyaku Co.分别签订了针对RGX-121和RGX-111的独家许可协议，分别用于治疗粘二糖II和I（MPS II和I）。根据许可协议条款，日本Shinyaku将在美国（包括日本在内的亚洲）获得独家商业化权利，以及Regenxbio在包括日本在内的独家商业化权利，将保留世界其他地区的商业权利。After approval of the Biologics License Application in the U.S., RGX-121 and RGX-111 will be marketed by NS Pharma, Inc. (New Jersey, USA; President: Yukiteru Sugiyama), a wholly owned subsidiary of Nippon Shinyaku, in the U.S. Mucopolysaccharidosis (MPS) is a congenital metabolic disorder in which a specific enzyme is defective or由于遗传因素而引起的无活性，导致特定糖胺聚糖（“ GAGS”）的积累，一种粘多糖，并根据负责该疾病的基因分类为几种形式。在严重情况下，堵嘴的积累会造成系统性器官损伤，包括中枢神经系统，预后为10至15岁。目前，该疾病尚无治愈的治疗方法，治疗的主要是通过酶替代疗法抑制进展。RGX-121和RGX-111分别是一类属性的研究基因疗法，分别用于治疗MPS II和MPS I。对于RGX-121，Regenxbio已获得快速轨道名称，罕见的儿科疾病名称，再生医学高级治疗名称以及美国食品药物管理局（FDA）的孤儿药物名称。提交滚动生物制剂
c-MET-HGF 轴在非小细胞肺癌肿瘤免疫学和免疫治疗中的新兴作用
c-MET 是一种酪氨酸激酶受体，具有通过二硫键连接的胞外 α 链和跨膜 β 链。在稳定状态下，该受体主要存在于上皮细胞中，它在细胞中调节细胞运动和增殖 (1)。c-MET 的配体是肝细胞生长因子 (HGF)，它由间充质细胞以无活性形式产生 (1)。HGF 的激活需要丝氨酸蛋白酶的作用，这发生在组织损伤的局部区域 (2)。已证实多种人类癌症中存在异常的 c-MET 信号转导，这是由于 c-MET 受体过表达、受体突变或扩增、HGF 过表达或形成异常的自分泌信号转导所致的 (3)。癌症中的 c-MET 激活会促进；间充质细胞和上皮细胞之间的通讯、组织浸润、癌细胞增殖和血管生成诱导（1、4-6）。此外，选择性抑制或 SiRNA 敲低 c-MET 可降低非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的活力，表明 c-MET 可直接促进肿瘤生长 (7)。在肺腺癌中，已发现各种错义突变和可变剪接产物。这些包括外显子 14 剪接突变，它导致受体降解减少和 c-MET 受体激活延长，据报道发生在 3% 的肺腺癌和 2.3% 的其他肺肿瘤中 (8)。Frampton 等人的体外研究支持外显子 14 剪接突变肿瘤将对抗 c-MET 疗法有反应的结论。来自三例患者的病例报告也提供了有限的临床数据来支持这一结论（8）。还有
特定的NQO2抑制剂S29434，仅略微改善了多巴胺神经元在MPTP感染小鼠中的存活
摘要：多年来，有证据表明胞质喹酮还原酶NQO2在帕金森氏症诱导的多巴胺神经元变性模型中可能的贡献作用，但大多数数据已在体外获得。因此，我们问了一个问题，NQO2是否参与MPTP的体内毒性，MPTP是一种经典用于帕金森氏病诱导神经变性的神经毒素。首先，我们表明NQO2在小鼠黑质中表达，nigra多巴胺能细胞体和人多巴胺能SH-SY5Y细胞也表达。一种高度特异性的NQO2抑制剂S29434能够减少具有星形胶质细胞U373细胞的SH-SY5Y细胞的共培养系统中MPTP诱导的细胞死亡，但在SHSY5Y单一培养物中无活性。我们发现S29434仅略微防止MPTP中毒在体内中的MPTP中的黑质酪氨酸羟化酶 +细胞损失。该化合物在第7天产生了多巴胺能细胞存活的略有增加，MPTP治疗后21个，尤其是1.5 mg和3 mg/kg剂量方案。未达到统计显着性的救援效应（除了在第7天进行了一个实验），并且在最新时间点随着4.5 mg/kg剂量的降低。尽管在小鼠MPTP模型中缺乏NQO2抑制剂的强大保护活性，但我们不能排除酶在帕金森氏变性中的可能作用，尤其是因为它在多巴胺能神经元中基本上表达。
使用CAS9或DCAS9靶向常染色体ceratis capitata变压器基因，以使XX个体成为男性化的XX个体，而无需诱导突变
背景：地中海果蝇的女性Capitata（Medfly）是主要的农业害虫，因为它们将鸡蛋放入数百种植物的水果作物中。在Medfly中，女性确定是基于CCTRANSFORMER（CCTRA）的激活。CCTRA的母体贡献是需要在XX胚胎中激活CCTRA，并通过女性特异性的替代剪接来开始和表观上保持CCTRA阳性反馈回路，从而导致女性发育。在XY胚胎中，确定雄性基因（MOY）的雄性阻断了这种激活，CCTRA会产生编码截短的CCTRA同工型和男性分化的男性特异性转录本。结果：为了诱导第一个编码外显子中的移码突变，以破坏女性特异性和较短的男性特异性CCTRA开放式阅读框（ORF），我们在胚胎中注射了Cas9核糖核蛋白（Cas9和单个指导RNA，SGRNA，SGRNA，SGRNA，SGRNA）。由于这种方法大多导致单相关突变，因此在携带双重突变的G 1 XX个体中，男性化才预计，在G 0注射个体的交叉之后。令人惊讶的是，这些注射仅XX胚胎导致了G 0成人，不仅包括XX女性，还包括50％的肥沃XX雄性。G 0 XX雄性表达男性特异性CCTRA转录本，表明完全男性化。有趣的是，在六个G 0 XX男性中，有四个显示了CCTRA野生型序列。这一发现表明，Cas9-SgrNA注射的男性化与其诱变活性无关。与这种观察结果一致，通过死亡的Cas9（酶促无活性，DCAS9）将CCTRA的胚胎靶向XX胚胎，也有利于胚胎和成人中CCTRA的男性特异性剪接。
关键四价化疗中含有佐剂的控制臂……
摘要 目的 对四价人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗试验进行可靠的报告是评估疫苗风险和益处的基础。然而，一些关键的试验出版物没有完整地报告重要的方法学细节，也没有准确描述对照组的配方。在“恢复隐形和废弃试验”倡议 (RIAT) 下，我们旨在恢复有关试验中使用的对照内容和理由的公共记录。方法我们使用从欧洲药品管理局获得的临床研究报告 (CSR) 组建了一个被描述为安慰剂对照的队列（五项随机对照试验）。我们从六个数据源中提取了每个试验中使用的对照选择的内容和理由：试验出版物、注册记录、CSR 概要、CSR 主体、协议和知情同意书。结果在各个数据源中，对照被不一致地报告为含“安慰剂”的铝佐剂（有时带有剂量信息）。任何试验注册表条目中均未提及无定形羟基磷酸铝硫酸盐 (AAHS)，但在所有出版物和 CSR 中均有提及。在五项试验中的三项中，同意书将对照描述为“无活性”物质。任何试验出版物、登记册、同意书、CSR 概要或方案中均未报告选择对照的理由。三项试验在 CSR 中报告了选择对照的理由：保留盲法并评估 HPV 病毒样颗粒的安全性，因为“AAHS 的安全性特征已得到充分描述”。结论使用 AAHS 对照的既定理由——即描述 HPV 病毒样颗粒的安全性——缺乏临床相关性。非安慰剂对照可能掩盖了对安全性的准确评估，并且某些试验的参与者同意过程引发了伦理问题。试验注册号 NCT00092482、NCT00092521、NCT00092534、NCT00090220、NCT00090285。
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dnaprotein交叉链接（DPC）是非常常见的DNA病变，会干扰所有DNA交易，包括复制和转录。受损DNAPROTEIN交联修复（DPCR）的后果很严重。在细胞水平上，DPCR受损会导致双链断裂，基因组不稳定性和/或细胞死亡的形成，而在有机体水平上，DPCR缺乏与癌症，衰老和神经变性有关。诱导DPC用于医学治疗许多癌症，并了解有机体水平的修复可能会为开发新药和联合疗法与当前使用的化学治疗剂的开发提供动力。We use zebrafish (Danio rerio), an established vertebrate model to study cancer, neurodegenerative and cardiovascular diseases, and CRISPR/Cas gene editing to knockout or mutate genes of interest in order to study the interplay of DPCR factors and subpathways including proteolysis, and tyrosylDNA phosphodiesterasedependent repair at the biochemical and cellular level.i将介绍我们最近的发现，从CRISPRCAS系统产生的三种新的斑马鱼菌株：催化突变体和参与DPCR的ACRC蛋白酶的C端突变体，以及具有无活性DPCR因子的转基因菌株，无效的DPCR因子，酪液NA磷酸二酯酶1（TDP1）。我们发现ACRC是脊椎动物发育中的必不可少的蛋白酶，因为催化突变会导致早期的胚胎致死性。通过将ACRC（WT）mRNA构建体注射到突变胚胎中，我们能够种植转基因线并执行DPCR分析。我们发现ACRC是具有许多细胞底物的DPCR蛋白酶，SPRTT结构域对于修复至关重要，而本质上无序的区域是可分配的。我们还表明，TDP1是在有机体水平分辨出拓扑异构酶1和HistonedPC所必需的，并且我们进一步表征了一种新型的TDP1介导的修复途径，用于HistonedPC修复。
喜来芝水提取物抗菌活性评价
伊拉克卡拉尔区临床分离细菌的研究 Dlawar Qania Ali，伊拉克卡拉尔加尔米安理工大学卡拉尔技术学院医学实验室技术系 电话：+9647736959087 Dlawer.qani@gpu.edu.iq Dlawarqanah@gmail.com https://orcid.org/0009-0000-4655-4912 摘要：背景：多重耐药 (MDR) 细菌对全球公共卫生构成重大威胁，使治疗策略复杂化并导致高死亡率。在主要病原体中，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌对多种抗生素表现出强大的耐药性，因此必须探索替代治疗方案。喜来芝是一种源自喜马拉雅山和其他山区的传统药用物质，因其多种生物活性（包括抗菌特性）而备受关注。目的：本研究调查了喜来芝水提取物对伊拉克卡拉尔区临床分离的 MDR 金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌菌株的潜力。方法：使用纸片扩散法和肉汤微量稀释法评估抗菌效果。使用单因素方差分析确定统计学意义。所有实验均重复进行三次，p < 0.05 被认为具有统计学意义。结果：结果表明，在浓度高于 25 mg/mL 时，金黄色葡萄球菌有显著抑制作用，而对铜绿假单胞菌无活性。这些发现强调了喜来芝作为天然资源在抗生素耐药性日益受到关注的情况下开发替代疗法的潜力。结论：喜来芝对金黄色葡萄球菌的功效凸显了其作为有针对性的治疗选择的前景，倡导进一步探索其机制并更广泛地应用于对抗抗生素耐药性感染。建议：应考虑以鼓励使用喜来芝和类似天然产物为重点的预防计划。建议进一步研究探索喜来芝抗菌活性的机制并评估其在临床环境中的疗效。