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伊立替康、橙皮苷和胡椒碱对肝细胞癌细胞凋亡和 ER 应激标志物的调节
伊立替康 (IRT) 是选择性拓扑异构酶 1 (Topo1) 抑制剂之一，包括喜树碱、拓扑替康、伊达比星、柔红霉素、阿霉素和依托泊苷。Topo1 是一种酶，可通过诱导暂时的单链断裂来减轻 DNA 中的扭转应变。伊立替康是一种 Topo1 抑制剂，可防止这些断裂重新连接，从而导致 DNA 损伤并最终诱导癌细胞凋亡。这种机制强调了 IRT 在癌症治疗中的治疗效果，特别是在针对快速增殖的细胞方面。尽管 IRT 在 1994 年至 2008 年的约 15 年间是治疗结肠癌的最重要药物之一，但它的医疗用途至今仍在继续 (4)。伊立替康通过其活性代谢物激活 p53 导致人类 HCC 细胞凋亡。伊立替康通过改变基因表达诱导癌细胞凋亡。参与该过程的关键基因包括 p53、BAX/BCL-2、caspases 和 NF- κ B。IRT 对基因表达的影响促进细胞死亡并抑制肿瘤生长。
曲妥珠单抗德鲁替康在 HER2- 治疗中的有效性和安全性......
这是一项单中心回顾性队列研究。接受 T-DXd 治疗的转移性乳腺癌 (MBC) 患者通过电子医疗记录进行识别。然后根据以下标准对所有患者进行资格筛选：(1) 年龄 ≥ 18 岁；(2) 病理诊断为 HER2 阳性乳腺癌，定义为免疫组织化学 (IHC) 染色 (+++) 或荧光原位杂交 (FISH) 阳性；(3) 放射学证实的 BM；(4) 在先前以吡咯替尼为基础的治疗期间 BM 进展，定义为在以吡咯替尼为基础的治疗期间出现新的 BM 或先前存在的 BM 进展；(5) 东部肿瘤协作组 (ECOG) 量表上的表现状态评分 ≤ 3；(6) T-DXd 治疗后至少进行过一次疗效评估；(7) 骨髓和器官功能充足；(8) 完整的医疗记录。研究方案经中国人民解放军总医院第五医学中心伦理委员会批准，所有患者均提供了书面知情同意书。
ONIVYDE®（纳米脂质体伊立替康，以蔗糖硫酸盐形式）
对于所有≥2级腹泻，均应停止使用 ONIVYDE。对于任何严重程度的早发型腹泻，除非有禁忌症，否则应给予阿托品（0.25 至 1 毫克，静脉或皮下注射），并考虑使用阿托品预防。对于任何严重程度的晚发型腹泻，应开始使用洛哌丁胺（最大累积日剂量 16 毫克）。确保患者随时备有洛哌丁胺，以便在发现症状后立即开始治疗。如果腹泻连续至少 12 小时未复发，或腹泻持续 48 小时，则应停止使用洛哌丁胺。对于使用洛哌丁胺治疗 24 至 48 小时内未改善的腹泻，应遵循当地机构指南进行治疗，包括监测和更换液体和电解质、考虑抗生素支持（例如 7 天的口服氟喹诺酮类药物）以及可能使用盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品或奥曲肽。康复后，根据腹泻的严重程度和复发次数，减少剂量恢复用药或停药（见第 4.2 节 - 剂量和给药方法 - 剂量调整））。
达托泊单抗-德鲁替康在早期乳腺癌中的应用
以患者为中心的治疗目标之一是推进有效的个性化治疗，同时尽量减少毒性。II 期 I-SPY2.2 试验采用乳腺癌新辅助序贯治疗方法来进一步实现这些目标，在优化个体结果的同时测试有前景的新药物。我们在 I-SPY2.2 试验中针对高风险 2/3 期乳腺癌患者测试了达托泊单抗-德鲁替康 (Dato-DXd)。I-SPY2.2 采用序贯多重分配随机试验设计，包括三个序贯生物靶向新辅助治疗区段：实验药物（区段 A）、针对肿瘤亚型定制的紫杉烷类方案（区段 B）和阿霉素-环磷酰胺（区段 C）。患者被随机分配到由不同的研究性 A 区段治疗组成的组。基于磁共振成像和核心活检的算法指导每次阻滞后的治疗重新定向，包括对预测很可能获得病理完全缓解（主要终点）的患者选择早期手术切除。主要疗效分析有两种：阻滞 A 后和所有阻滞，针对六种预先指定的乳腺癌亚型（由临床激素受体/人表皮生长因子受体 2 (HER2) 状态和/或反应预测亚型定义）。我们报告了 103 名接受 Dato-DXd 治疗的患者的结果。虽然 Dato-DXd 在任何亚型中均未达到阻滞 A 后预先指定的成功（毕业）阈值，但所有阻滞的治疗策略在激素受体阴性 HER2 − 免疫 − DNA 修复缺陷 − 亚型中均毕业，估计病理完全缓解率为 41%。未观察到新的毒性，口腔炎和眼部事件发生在低级别。 Dato-DXd 在激素受体阴性/HER2 − 免疫 − DNA 修复缺陷 − 特征中特别活跃，值得进一步研究，并且对于遵循治疗策略的患者，在其他亚型中也是安全的。ClinicalTrials.gov 注册：NCT01042379。
癌症中的伊立替康抵抗机制 - 影响力
伊立替康治疗能力的中心是其独特的作用机理，它破坏了癌细胞中重要的细胞过程。在伊立替康机制的核心中，其抑制DNA拓扑异构酶I的能力，这是一种在复制和转录过程中维持DNA完整性的酶枢纽的能力。通过与酶-DNA复合物结合，伊立替康可防止DNA链的重新密封，从而导致DNA断裂的积累。Irinotecan造成的DNA断裂的积累使一系列级联的事件最终导致细胞死亡。当癌细胞试图修复DNA损伤时，它们很容易受到其他侮辱的影响，最终屈服于细胞凋亡或程序性细胞死亡。伊立替康对DNA拓扑异构酶I的抑制不仅停止了癌细胞增殖，而且会阻碍肿瘤的进展。其细胞毒性效应靶向主动分裂癌细胞，从而遏制肿瘤的生长和转移。4
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。
在裸鼠模型中，针对蛋氨酸成瘾联合低剂量伊立替康治疗可抑制结肠癌，而单独使用高剂量伊立替康则无效
摘要。背景/目的：结直肠癌 (CRC) 是全球第三大死亡原因。尽管由于化疗的改进，预后有所改善，但转移性 CRC 仍然是一种难治性疾病，5 年生存率仅为 13%。伊立替康 (IRN) 被用作无法切除的 CRC 患者的一线化疗。然而，存在严重的副作用，例如中性粒细胞减少症和腹泻，这些副作用是剂量限制性的。我们之前已经表明，重组蛋氨酸酶 (rMETase) 限制蛋氨酸 (MR) 降低了体外结肠癌细胞 IRN 的有效剂量。本研究的目的是评估低剂量 IRN 和 MR 组合对裸鼠结肠癌的疗效。材料和方法：培养 HCT-116 结肠癌细胞并将其皮下注射到裸鼠的侧腹中。当肿瘤大小达到约 100 mm3 时，将 18 只小鼠随机分为三组；第 1 组：正常饮食的未治疗对照组；第 2 组：正常饮食的高剂量 IRN（2 mg/kg，腹腔注射）；第 3 组：MR 的低剂量 IRN（1 mg/kg 腹腔注射）
曲妥珠单抗德鲁替康治疗 HER2 低晚期乳腺癌的成本效益
乳腺癌 (BC) 是女性中最常见的癌症 [1]。早期发现、手术、放射治疗和全身治疗已将 I-III 期 BC 患者的总生存率 (OS) 提高至 70%–80% [2]，然而，约 30% 的早期 BC 女性会发展为晚期或转移性癌症 [3]。乳腺癌预后不良加上高发病率，使其成为全球女性癌症相关死亡的第二大原因，仅次于肺癌，主要是因为大多数晚期疾病患者的预后不良 [1,4]。除患者和疾病特征外，BC 的分子亚型在预后和治疗决策中也发挥着重要作用。大约 20% 的 BC 病例与人表皮生长因子受体 2 (HER2) 过度表达有关 [5]。在过去的二十年中，晚期乳腺癌的全身治疗格局发生了显著变化，主要进展发生在激素受体阳性 (HR+)/HER2 阴性 (HER2-) 和 HER2 阳性 (HER2+) 病例的治疗方面 [ 4 ]。几种类型的 HER2 靶向疗法已用于治疗转移性乳腺癌，包括曲妥珠单抗-美坦新、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼 [ 6 ]。约 60% 的 HER2- 转移性表达的 BC 病例表现出低水平 HER2，定义为免疫组织化学 (IHC) 评分为 1+ 或 2+ IHC 评分，且原位杂交结果 (ISH) 为阴性 [ 7,8]。 “HER2-low”一词用于描述 HR+ 和激素受体阴性 (HR-) BC，这些患者对全身化疗的反应取决于其预后 [ 7 , 8 ]。此类亚型患者尚未从现有的 HER2 靶向疗法中获益 [ 9 , 10 ]；因此，HER2-low 状态的 BC 目前被视为 HER2-（HER2-low 和 HER2-zero）治疗，患者根据激素受体状态分层 [ 4 , 8 , 11 ]。一般而言，主要治疗后病情进展的患者接受靶向治疗的选择有限，最常见的是接受包含单一药物的姑息化疗 [ 4 , 8 , 11 ]。曲妥珠单抗 deruxtecan（以前称为 DS-8201，T-DXd）已获批用于治疗转移性 HER2+ BC 患者，该药物采用可裂解连接体，其中含有与拓扑异构酶 I 抑制剂连接的人源化抗 HER2 单克隆抗体 [12, 13]。通过旁观者效应，T-DXd 除了靶向 HER2 水平高的表达 HER2 的肿瘤细胞外，还可以将其细胞毒性有效载荷递送到异质表达 HER2 的邻近肿瘤细胞 [13, 14]。先前发表的 RCT 已证明该药物对接受过治疗的转移性 HER2 低晚期 BC 患者有良好的疗效 [15, 16]。根据最近发表的 3 期 RCT DESTINY-Breast04 报告，52.3% 的 HER2 低表达晚期 BC 患者总体缓解，无进展生存期为 9.0 至 11.3 个月 [ 16 ]。结果
1682-结肠直肠转移性 FOLFIRI（改良）（氟尿嘧啶亚叶酸钙伊立替康）和西妥昔单抗 | eviQ
与联合疗法、化疗和免疫疗法相比）、癌症生物学（部位、大小、突变、转移）、其他治疗相关副作用、其他合并症、体能状态和患者偏好。建议的剂量调整基于临床试验结果、产品信息、已发布的指南和参考委员会共识。除非另有说明，否则剂量减少适用于每个单独的剂量，而不适用于总天数或治疗周期持续时间。除非另有说明，非血液学分级基于不良事件常用术语标准 (CTCAE)。肾脏和肝脏剂量调整已尽可能标准化。有关更多信息，请参阅剂量注意事项和免责声明。
曲妥珠单抗德鲁替康与 HER2 阳性转移性乳腺癌患者医生选择的治疗 (DESTINY-Breast02)：一项随机、开放标签、多中心、3 期试验
方法 这项随机、开放标签、多中心、3 期试验在北美、欧洲、亚洲、澳大利亚、巴西、以色列和土耳其的 227 个地点（医院、大学医院、诊所、社区中心和私人肿瘤中心）进行。符合条件的患者年龄为 18 岁或以上，患有不可切除或 HER2 阳性转移性乳腺癌，之前接受过曲妥珠单抗 emtansine 治疗，病情进展，东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1，肾功能和肝功能正常。患者按随机分组随机分配（2:1）接受曲妥珠单抗 deruxtecan（静脉注射，每 3 周一次，剂量为 5.4 mg/kg）或医生选择的治疗。医生选择的治疗方法是卡培他滨 (1250 mg/m²；第 1-14 天，每天口服两次) 加曲妥珠单抗 (第 1 天，静脉注射 8 mg/kg，然后每天一次 6 mg/kg) 或卡培他滨 (1000 mg/m²) 加拉帕替尼 (1250 mg，第 1-21 天，每天口服一次)，21 天为一个疗程。主要终点是基于全分析集中的盲法独立中心审查的无进展生存期。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT03523585。