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功能化寡核苷酸，合成催化剂作为酶模拟
遗传信息的存储和转移[1，2]。 DNA甚至没有主要考虑，假设惰性化学性质将通过确保没有不希望的遗传指示改变来提供进化优势。 要克服的主要障碍是四个具有有限功能的规范性障碍（大部分是沃森和克里克基料配对），在糖的2'位置下没有羟基。 又花了十年的时间证明了dnazymes，单链的脱氧乙烯核苷酸（ODN），而没有体内对应物，也能够具有可以匹配酶的催化活性[3,4]。 可以通过迭代且功能强大的SELEX方法在体外选择dnazymes的适体（能够结合催化特性但没有催化特性的寡核苷酸[5,6]，依赖于使用未修饰的核苷5' - 三磷酸盐（DNTP）。 这些核苷酸是（突变）DNA 的底物遗传信息的存储和转移[1，2]。DNA甚至没有主要考虑，假设惰性化学性质将通过确保没有不希望的遗传指示改变来提供进化优势。要克服的主要障碍是四个具有有限功能的规范性障碍（大部分是沃森和克里克基料配对），在糖的2'位置下没有羟基。又花了十年的时间证明了dnazymes，单链的脱氧乙烯核苷酸（ODN），而没有体内对应物，也能够具有可以匹配酶的催化活性[3,4]。可以通过迭代且功能强大的SELEX方法在体外选择dnazymes的适体（能够结合催化特性但没有催化特性的寡核苷酸[5,6]，依赖于使用未修饰的核苷5' - 三磷酸盐（DNTP）。这些核苷酸是（突变）DNA
反义寡核苷酸可作为 1 型强直性肌营养不良症中观察到的脑功能障碍的潜在治疗方法
强直性肌营养不良症，或 1 型强直性肌营养不良症 (DM1)，是一种多系统性疾病，是成人最常见的肌营养不良症。它不仅影响肌肉，还影响许多器官，包括大脑。脑损伤包括认知缺陷、白天嗜睡以及视觉空间和记忆功能丧失。具有 CUG 重复的突变转录本的表达导致毒性 mRNA 功能的增强。反义寡核苷酸 (ASO) 策略治疗 DM1 脑缺陷的局限性在于 ASO 在全身给药后不会穿过血脑屏障，这表明应考虑其他给药方法。ASO 技术已成为开发多种人类疾病潜在新疗法的有力工具，其潜力已在最近的临床试验中得到证实。使用 IONIS 486178 ASO 靶向来自 DM1 患者人类诱导性多能干细胞的神经细胞中的 DMPK mRNA，可消除 CUG 扩增灶，实现 MBNL1/2 的核重新分布，并纠正异常剪接。在 DMSXL 小鼠脑室内注射 IONIS 486178 ASO 可使不同脑区中突变型 DMPK mRNA 的水平降低高达 70%。它还可逆转新生儿给药后的行为异常。本研究表明，IONIS 486178 ASO 靶向脑中的突变型 DMPK mRNA，并强烈支持基于鞘内注射 ASO 治疗 DM1 患者的可行性。
筛选稀有遗传诊断以促进反义寡核苷酸治疗的开发：回顾性队列研究
筛查罕见的遗传诊断，以保持反义寡核苷酸治疗的发展：一项回顾性队列研究David Cheerie 1,2 Marlen C. Lauffer 3 Logan Newton 1,2 Kimberly Amburgey 1,2,2,2,2,2,4 Danique Beijer 5,6 Bushra Haque 1 Brian Haque 1 Brian T. PAN 1,2 Miriam Reuter 9,10 Michael J. Szego 2,11,12 Anna Szuto 1,2,10 n = 1合作Annemieke aartsma-Rus 3,13 Michelle M. Axford 14,15 Ashish R. Deshwar 1,2,9,10,10,10,10,10 James J. Dowling 1,2,2,2,4,4,4,4,4,2 r.Marshall 14,1,25 Zhanda Zhanda Zhanda Zhanda Zhanda 14.25 Zhanda Zhanda Zhanda Zhanda Zhanda 14,1,25 ZHAL ZHARE 14,1,25 Matthis Synofzik 5,6 Timothy W. Yu 8,18 Gregory Costain 1,2,9,10,19 * 1遗传学和基因组生物学方面的计划中心，莱顿，荷兰荷兰4神经病学科医院，生病儿童医院，多伦多，安大略省，加拿大安大略省5个神经退行性疾病的转化基因组学科，赫尔蒂临床脑研究和神经病学中心和神经病学中心
对非核苷抑制剂抑制呼吸道合胞病毒聚合酶抑制抑制呼吸道合胞病毒聚合酶的结构和机械洞察力
由聚合酶（L）和磷酸蛋白（P）组成的呼吸道合胞病毒聚合酶复合酶复合物，通过RNA依赖性RNA聚合酶，催化核苷酸聚合，CAP添加和CAP甲基化，以及在L.几个核苷上的甲基固定酶，并构成了核苷的甲基固定酶，并构成了核苷的甲基化合酶。复杂，但是缺乏精确抑制剂 - 聚合酶相互作用的结构细节。在这里，我们报告了一种非核苷抑制剂JNJ-8003，在抗病毒和聚合酶测定中均具有亚纳摩尔抑制效力。我们的2.9Å分辨率冷冻EM结构表明，JNJ-8003与封顶结构域上的诱导袋结合，具有多个相互作用，与其紧密结合和抗性突变相一致。微型和基于凝胶的DE从头RNA合成和底漆扩展测定法认为JNJ-8003在RNA文字和复制的早期阶段抑制了核苷酸聚合。我们的结果支持JNJ-8003结合可以调节封盖和RDRP结构域之间的功能相互作用，并且该分子见解可以加速广谱抗病毒药物的设计。
促进合成访问硼酸修饰的核苷三磷酸盐，并兼容与酶促DNA合成
1。Zho，J.H。; Rossi，J。Nat。 修订版 Discov。 2017，16，（3），181-202。 2。 我们，s。; Z. Pan，Y。;是的，y。 li，f。; Liu，J。； Wang，L。; Wu，X。;仪式。; Wan，Y。;张，L。； Yang，Z。；张，B.-T。; lu，a。;张，G。Acs苹果。 mater。 接口2021，13，（8），9500-9519。 3。 Hollen，M。Curr。 opine。 化学。 大。 2019，52，93-101; Freed，n。; Fürst，M。J. J.;希望，P。Current。 opine。 生物技术。 2022，74，129-136; Huang，P.J。； Liu，J。W. 2020，9，（10），1046-1 4。 Ellington，A。D。;自然1990，346，818-822;罗伯茨，D。L。；乔伊斯（Joyce），自然1990，344，467-468;伍德，c。 Gold，L.Science 1990，249，505-5 5。 ren，q。; Ga，L。; lu，Z。; AI，J。; Wang，T。Mater。 化学。 正面。 2020，4，（6），1569-1585;对，c。; Kakoti，A。； Mayer，G。Angew。 化学。 他们。 ed。 2020，59，（50），22414-22418; Liu，C.-G。；王，Y。； Liu，P。; Yao，Q.-L。;周，Y.-Y. ; Li，C.-F。； Zhao，q。; Liu，G.-H。；张，X.-L。 ACS化学。 大。 2020，15，（6），1554-1565;张，L。；李，l。; Wang，X。; Liu，H。；张，Y。； Xie，T。;张，h。 li，x。; Peng，T。;太阳，x。 Dai，J。; Liu，J。； Wu，W。;是的火，W。Mol。 ther。 尼西亚采集Zho，J.H。; Rossi，J。Nat。修订版Discov。2017，16，（3），181-202。2。我们，s。; Z. Pan，Y。;是的，y。 li，f。; Liu，J。； Wang，L。; Wu，X。;仪式。; Wan，Y。;张，L。； Yang，Z。；张，B.-T。; lu，a。;张，G。Acs苹果。mater。接口2021，13，（8），9500-9519。3。Hollen，M。Curr。opine。化学。大。2019，52，93-101; Freed，n。; Fürst，M。J. J.;希望，P。Current。opine。生物技术。2022，74，129-136; Huang，P.J。； Liu，J。W. 2020，9，（10），1046-14。Ellington，A。D。;自然1990，346，818-822;罗伯茨，D。L。；乔伊斯（Joyce），自然1990，344，467-468;伍德，c。 Gold，L.Science 1990，249，505-5 5。 ren，q。; Ga，L。; lu，Z。; AI，J。; Wang，T。Mater。 化学。 正面。 2020，4，（6），1569-1585;对，c。; Kakoti，A。； Mayer，G。Angew。 化学。 他们。 ed。 2020，59，（50），22414-22418; Liu，C.-G。；王，Y。； Liu，P。; Yao，Q.-L。;周，Y.-Y. ; Li，C.-F。； Zhao，q。; Liu，G.-H。；张，X.-L。 ACS化学。 大。 2020，15，（6），1554-1565;张，L。；李，l。; Wang，X。; Liu，H。；张，Y。； Xie，T。;张，h。 li，x。; Peng，T。;太阳，x。 Dai，J。; Liu，J。； Wu，W。;是的火，W。Mol。 ther。 尼西亚采集Ellington，A。D。;自然1990，346，818-822;罗伯茨，D。L。；乔伊斯（Joyce），自然1990，344，467-468;伍德，c。 Gold，L.Science 1990，249，505-55。ren，q。; Ga，L。; lu，Z。; AI，J。; Wang，T。Mater。化学。正面。2020，4，（6），1569-1585;对，c。; Kakoti，A。； Mayer，G。Angew。化学。他们。ed。2020，59，（50），22414-22418; Liu，C.-G。；王，Y。； Liu，P。; Yao，Q.-L。;周，Y.-Y.; Li，C.-F。； Zhao，q。; Liu，G.-H。；张，X.-L。 ACS化学。大。2020，15，（6），1554-1565;张，L。；李，l。; Wang，X。; Liu，H。；张，Y。； Xie，T。;张，h。 li，x。; Peng，T。;太阳，x。 Dai，J。; Liu，J。； Wu，W。;是的火，W。Mol。ther。尼西亚采集
RADA和DNA聚合酶在重组中的作用 - ... 对甲基甲基蛋白抗甲氧西林和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌ST398菌株的基因组分析 氯化的双苯基转化，过氧化物酶和氧化酶活性的真菌和细菌从历史污染部位分离出来 在28nm n-mosfets中，氧化物分解事件的位置专用于RF应用程序 hi-ness：基于细菌核苷相关蛋白的遗传编码的DNA标记家族
摘要：在生命的三个领域中，同源重组（HR）的过程在修复双链DNA断裂和重新开始停滞的复制叉中起着核心作用。奇怪的是，参与人力资源过程的主要蛋白质参与者似乎对于高素化的古细菌提出了有关人力资源在极端条件下的古细菌中的复制和修复策略中的作用的有趣问题。该过程的一个关键参与者是重组酶RADA，它允许同源链搜索，并提供了遵循DNA合成并恢复遗传信息所需的DNA底物。DNA聚合酶在古细菌中尚不清楚链交换步骤后的操作。使用Abyssi Abyssi蛋白的工作，在这里我们表明，DNA聚合酶，家庭-B聚合酶（POLB）和家族-D聚合酶（POLD）都可以负责处理RADA介导的重组中间体。我们的结果还表明，与POLB相比，POLD的效果要少得多，以扩展位移环（D-Loop）底物处的入侵DNA。这些观察结果与先前对热圆菌物种获得的遗传分析相吻合，表明POLB主要参与DNA修复，而不是必不可少的，这可能是因为Pold可以接管其他伴侣。
鸟翼甲基呋喃糖基核苷作为5
摘要提出了包含6-氯吡啶和尿嘧啶部分的5'-瓜尼迪诺素呋喃糖基核苷的合成和生物学评估，以及3- O-苯苯二甲基硫素糖基单元的合成和生物学评估。它们的访问是基于5-氮杂3- O-苯二苯基二甲苯基乙酸乙酸苯乙酸苯胺丙氨酸酯供体的n-糖基化，并带有硅胶化的核苷酸酶和随后的一柱顺序两步方案，涉及涉及Staudinger涉及的5-氮杂尿液和N 9- n 9- n-N 9-链条n-N 9- n-n-N 9- n-N-N 9-- '-bis（tert-butoxycarbonyl） - n''-triflylguanidine。生物活性筛查显示合成化合物之间表现出的重要活性，即抑制丁乙酸糖酯酶（BCHE）的能力，这是一种治疗症状治疗阿尔茨海默氏病的治疗靶点，是阿尔茨海默氏病的后期阶段，对癌细胞和/或神经保护作用的细胞毒性活性。5'-甘甘尼尼诺6-氯肽核苷被证明是混合型和选择性的亚摩尔或微摩尔或微摩尔BCHE抑制剂，n 9 9核苷是最突出的化合物，具有抑制常数为0.89μm /2.96μm /2.96μmm的抑制常数，显示出抑制作用，并显示出cy的低含量。对人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）的显着细胞毒性。此外，N 9连接的核苷表现出对前列腺癌细胞（DU-145，IC 50 =27.63μm）的选择性细胞毒性活性，而其N 7 Regioisomer对所有测试的癌细胞都活跃[DU-145，IC 50 =24.48μm；结直肠腺癌（HCT-15，IC 50 =64.07μm）;和乳腺癌
用吲哚连接核苷酸修饰 DNA 会改变其对酶切的敏感性
我们描述了 C-5 吲哚标记嘧啶和 C-8 吲哚标记嘌呤核苷亚磷酰胺的合成及其掺入长度为 15 个碱基对的双链 DNA 的过程。在测试的 23 种序列修饰中，有两种修饰在生理盐条件下诱导 DNA 双链采用 Z 型左手构象，从而绕过了左手 Z-DNA 结构通常所需的特定序列。这些修饰的影响因接头类型而异：柔性丙基接头与刚性炔丙基接头相比表现出不同的效果。值得注意的是，直接位于限制位点上或附近的修饰强调了接头刚性在控制 DNA 构象中的关键作用。具体而言，柔性接头引起的构象变化会影响核酸酶和限制性内切酶的切割，从而降低序列特异性。相反，刚性接头抑制了这种影响。此外，我们的研究结果表明，使用柔性丙基接头用吲哚连接核苷酸修饰的核酸双链体在较长的 DNA 序列中具有明显的形成 BZ 或 Z 样区域的趋势。更高密度的修饰甚至可能在整个双链中诱导完整的 Z 样构象。这些修饰的核苷酸具有开发新型反义疗法的潜力，并为体外筛选针对扭曲的 B-DNA、BZ-DNA 和 Z-DNA 结构的小分子引入了有价值的工具。
小药大效：反义寡核苷酸在研究和药物开发中的非凡影响
摘要：反义寡核苷酸 (ASO) 是一种越来越常见的药物。这些小的核苷酸序列被设计成精确靶向其他寡核苷酸（通常是 RNA 物种），并经过修改以保护它们免受核酸酶降解。它们的特异性归因于它们的序列，因此可以靶向任何已知的 RNA 序列。这些分子非常灵活且适应性强，因为它们的序列和化学性质可以定制生产。根据所使用的化学性质，它们的活性可能会发生显著变化，并且它们对细胞功能和表型的影响可能会有很大差异。虽然有些会导致靶 RNA 衰变，但另一些只会与靶标结合并充当空间阻滞剂。它们令人难以置信的多功能性是操纵核酸功能的几个方面及其过程的关键，并改变特定细胞类型或组织的转录组谱。例如，它们可用于修改剪接或掩盖目标上的特定位点。整个设计（而不仅仅是序列）对于确保 ASO 针对其目标的特异性至关重要。因此，确保考虑到药物设计和测试的整个过程至关重要。ASO 的适应性是一个相当大的优势，在过去几十年中，它使多种新药获得批准。这反过来又对患者的生活产生了重大而积极的影响。鉴于 COVID-19 大流行带来的当前挑战，有必要找到新的治疗策略来补充全球正在使用的疫苗接种工作。ASO 可能是一种非常强大的工具，可用于靶向病毒 RNA 并提供治疗范例。ASO 作为抗病毒剂的有效性的证明由来已久，但目前尚无任何分子获得 FDA 批准。在这次健康危机期间，RNA 疫苗的出现和广泛使用可能为开发市场上首批抗病毒 ASO 提供了理想的机会。在这篇评论中，我们描述了 ASO 的故事、它们的化学不同特性以及它们的特性如何转化为研究和临床工具。