Krabbe病(KD)是由GALC基因突变引起的溶酶体储存疾病(LSD)。有50多种单遗传LSD,在很大程度上阻碍了儿童的正常发育,并且经常导致过早死亡。目前尚无LSD的治疗方法,可用的治疗通常不足,表演短,并且并非没有合并症或长期副作用。过去30年中,我们对LSD病理学以及治疗方案的理解取得了重大进步。最近根据这些进展开始了两项基于基因治疗的临床试验,NCT04693598和NCT04771416。本评论将讨论我们对KD的了解如何到达今天的位置,重点关注临床研究,以及发现的内容如何证明对其他LSD的治疗有益。
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In the nearly two decades since the human genome was sequenced, the field of toxicology has undergone a transformation, taking advantage of the explosion in biomedical knowledge and technologies to move from a largely empirical science aimed at ensuring the absence of harmful effects to a mechanistic endeavor aimed at elucidating disease etiology based on an understanding of the biological responses to chemicals (including biochemistry) and the impact on organ系统。然而,机械毒理学的承诺及其对改善人类健康的实际影响之间仍然存在很大的差距。毒理学继续在单个终点,化学物质和生物学靶标的还原主义范式中起作用,而众所周知,生物学和病理学涉及各种各样的复杂相互作用,并额外认识到社会压力也有生物学后果。同时,科学和技术进步的速度导致了大量模型和数据,以理解毒理学暴露,危害和风险,这些毒理学暴露,危害和风险越来越具有挑战性,以评估,整合和解释。,存在着了解如何利用这些新的毒理学领域来实现改善人类健康的期望的长期影响的关键需求。这个基本问题解决了现在或将来发生什么暴露会导致疾病并呼吁进行人类宣传项目的问题。
欢迎 – Patricia Ganey 1 利益冲突声明和“日常事务” – Donna Mendrick 4 中心现状 6 Tucker Patterson 生物信息学和生物统计学分部小组委员会审查 31 Alexander Tropsha 对审查的回应 51 Weida Tong FDA 首席科学家声明 81 Namandje Bumpus FDA 中心观点 生物制品评估和研究中心 84 Karen Elkins 药物评估和研究中心 94 Chekesha Clingman-Henry 设备和放射健康中心 108 Mike Eppihimer 公开会议 123 NCTR 部门主任研究概述 126 活动 Anil Patri 食品安全和应用营养中心 143 Suzanne Fitzpatrick 烟草制品中心 156 Dana Van Bemmel 兽医学中心 170 Regina Tan 监管事务办公室 182 Sean Linder
BMDL 1SD : 0.0014 UF: 100 Moniuszko-Jakoniuk 等人 1999 年;Roszczenko 等人 1996a、1996b 中等 数据不足以得出 MRL 慢性 数据不足以得出 MRL a 有关更多信息,请参阅附录 A。BMDL 1SD = 与对照平均值 1 SD 变化相关的 BMD 的 95% 置信下限;SD = 标准偏差;UF = 不确定因素
循环肿瘤DNA(CTDNA)敏感性仍然是膀胱癌患者分子残留疾病(MRD)检测的敏感性。为了解决这个问题,我们专注于最靠近该疾病,尿液和分析的尿液肿瘤DNA的生物流体。我们通过深层测序(UCAPP-SEQ)将超低通的整个基因组测序(ULP-WGS)与尿癌个性化的亲填充(ULP-WGS)整合在一起,以实现敏感的MRD检测并预测总体存活。变体等位基因频率,推断的肿瘤突变负担和无尿细胞DNA(CFDNA)的拷贝数衍生肿瘤分数水平的明显预测的病理完全反应状态,远胜于血浆CTDNA的能力。将这些尿液CFDNA衍生的因子具有带有一口输出的交叉验证的随机森林模型,对于预测有关金标准手术病理学的残留疾病的敏感性为87%。Kaplan - Meier分析该模型的患者具有MRD,这是通过COX回归分析证实的。对肌肉侵入性,新辅助化疗和持有验证亚组进行的其他生存分析证实了这些发现。总而言之,我们促进了来自74例局部膀胱癌患者的尿液样本,并使用尿液CFDNA多词敏感地检测MRD并准确预测生存率。
越来越多的证据表明,在没有临床可检测到的DR的糖尿病眼中发生明显的视网膜稀疏。 1,8,9这表明糖尿病性视网膜神经退行性变性(DRN)可能在糖尿病患者中DR的微血管变化之前。然而,对于是否进行糖尿病的诊断知之甚少。我们假设在正常范围内或未诊断糖尿病的个体中,较高的HBA1C水平与视网膜厚度较低有关。与糖尿病患者的糖化血红蛋白(HBA1C)水平(HBA1C)水平和视网膜层厚度之间的关联不同,我们研究了使用UK Biobank数据资源以及比较糖尿病和非糖尿病参与者的HBA1C和视网膜层厚度之间的关系。 据我们所知,这是第一项研究一般社区非糖尿病参与者之间这种关系的研究。 我们还研究了糖尿病状态与视网膜层厚度之间的关联。我们研究了使用UK Biobank数据资源以及比较糖尿病和非糖尿病参与者的HBA1C和视网膜层厚度之间的关系。据我们所知,这是第一项研究一般社区非糖尿病参与者之间这种关系的研究。 我们还研究了糖尿病状态与视网膜层厚度之间的关联。据我们所知,这是第一项研究一般社区非糖尿病参与者之间这种关系的研究。我们还研究了糖尿病状态与视网膜层厚度之间的关联。
前言 本毒理学概况是根据美国有毒物质与疾病登记署 (ATSDR) 和环境保护署 (EPA) 制定的指导方针编写的。原始指导方针于 1987 年 4 月 17 日刊登在《联邦公报》上。每份概况将根据需要进行修订和重新发布。ATSDR 毒理学概况简明扼要地描述了这些有毒物质的毒理学和不良健康影响信息。每份同行评审的概况都会确定和审查描述物质毒理学特性的关键文献。其中还介绍了其他相关文献,但描述不如关键研究详细。本概况并非详尽无遗,但引用了更全面的专业信息来源。概况的重点是健康和毒理学信息;因此,每份毒理学概况都以与公共卫生相关的讨论开始,这将使公共卫生专业人员能够实时确定环境中某种物质的存在是否对人类健康构成潜在威胁。健康影响摘要中描述了确定物质健康影响的信息是否充分。ATSDR 和 EPA 确定了对保护公众健康具有重要意义的数据需求。每个概况包括以下内容:
前言 本毒理学概况是根据美国有毒物质与疾病登记署 (ATSDR) 和环境保护署 (EPA) 制定的指导方针编写的。原始指导方针于 1987 年 4 月 17 日刊登在《联邦公报》上。每份概况将根据需要进行修订和重新发布。ATSDR 毒理学概况简明扼要地描述了这些有毒物质的毒理学和不良健康影响信息。每份同行评审的概况都会确定和审查描述物质毒理学特性的关键文献。其中还介绍了其他相关文献,但描述不如关键研究详细。本概况并非详尽无遗,但引用了更全面的专业信息来源。概况的重点是健康和毒理学信息;因此,每份毒理学概况都以与公共卫生相关的讨论开始,这将使公共卫生专业人员能够实时确定环境中某种物质的存在是否对人类健康构成潜在威胁。健康影响摘要中描述了确定物质健康影响的信息是否充分。ATSDR 和 EPA 确定了对保护公众健康具有重要意义的数据需求。每个概况包括以下内容:
前言 本毒理学概况是根据美国有毒物质和疾病登记署 (ATSDR) 和环境保护署 (EPA) 制定的指南编写的。原始指南于 1987 年 4 月 17 日在《联邦公报》上发布。每份概况将根据需要进行修订和重新发布。ATSDR 毒理学概况简明扼要地描述了其中描述的这些有毒物质的毒理学和不良健康影响信息。每份同行评审的概况都会确定和审查描述物质毒理学特性的关键文献。还介绍了其他相关文献,但描述不如关键研究详细。本概况并非详尽无遗的文件;但是,参考了更全面的专业信息来源。概况的重点是健康和毒理学信息;因此,每个毒理学概况都以与公共卫生讨论的相关性开始,这将使公共卫生专业人员能够实时确定环境中某种物质的存在是否对人类健康构成潜在威胁。健康影响摘要中描述了确定物质健康影响的信息充分性。ATSDR 和 EPA 确定了对保护公众健康具有重要意义的数据需求。每个概况包括以下内容: