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酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼的剂量优化策略用于慢性髓样白血病：从临床试验到
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，慢性髓样白血病（CML）的治疗前景明显改变。这种创新可以延长患有CML的患者的长期生存。但是，长期暴露于TKI的伴随着各种不良事件（AE）。后者会影响CML患者的生活质量和依从性，并可能导致严重的疾病进展（甚至死亡）。最近，越来越多的CML患者开始采用剂量优化策略。剂量优化可以在整个治疗的各个阶段考虑，其中包括减少剂量和停用TKIS治疗。通常，在维持分子反应的前提下，TKI剂量的减少被认为是减少AE和改善生活质量的重要措施。此外，对于大约一半的最佳反应和更长的TKI治疗持续时间，TKIS治疗的停用是可行且安全的。本综述主要关注伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼在CML临床试验和现实生活环境中的最新研究。我们将新诊断的患者或最佳反应或改善AE的剂量降低为无治疗缓解的前奏（TFR）或无法停用TKIS治疗的患者的维持治疗。此外，我们还专注于停产TKIS疗法和实现TFR的第二次尝试。
胃肠道癌中AXL受体酪氨酸激酶的表达改变：有希望的治疗靶
胃肠道（GI）癌症包括所有消化道器官的癌症，通常与肥胖，缺乏运动，吸烟，饮食不佳和大量酒精消耗有关。GI癌的治疗通常涉及手术，然后进行化学疗法和/或放射线。不幸的是，对这些疗法的内在或获得性抗性强调了对其他恶性肿瘤证明的更有效的靶向疗法的需求。GI癌的侵略性特征具有不同的信号通路，这些信号通路通过AXL受体酪氨酸激酶的过表达和激活相互连接。最近已经进行了一些涉及抗AXL抗体和小分子AXL激酶抑制剂的临床前和临床研究，以测试其在包括GI癌症在内的实体瘤中的效率。因此，AXL可能是克服GI癌中标准疗法缺点的有前途的治疗靶标。
酪氨酸激酶抑制剂联合 PD-1 治疗的疗效和安全性...
肝细胞癌 (HCC) 是一种高发癌症，在全球癌症死亡原因中位居第三 ( 1 )。尽管 HCC 监测方案不断进步，但由于缺乏早期临床表现，大约 80% 的患者在确诊时已是中期或晚期，从而错过了根治性切除的机会。尽管如此，HCC 有多种治疗方法，具体取决于患者的临床情况、肿瘤分期和保留的肝功能 ( 2 )。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是针对中期和晚期 HCC 的推荐局部治疗 ( 3 )。TACE 不仅可以与化疗相结合，还可以与肝脏肥大诱导方法相结合 ( 4 )。然而，TACE 的有效性随着手术次数的增加而降低，每次手术后都会观察到更高的疾病进展率 ( 1、3、5、6 )。这种现象被称为“ TACE 难治性”，是由日本肝病学会和日本肝癌研究组于 2014 年提出的一个新概念 ( 7 , 8 )。从那时起，它作为晚期 TACE 难治性肝细胞癌的治疗选择引起了广泛关注。为了提高 TACE 的疗效，人们尝试了各种联合肝脏治疗和全身治疗，例如消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫疗法 ( 9 )。索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但其生存获益有限 ( 10 )。针对程序性死亡-1 (PD-1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 CheckMate040 和 KEYNOTE-224 等 I/II 期临床试验中已显示出良好的效果 ( 11, 12 )。然而，在 CheckMate 459 和 KEYNOTE-240 两项 III 期试验中，抗 PD-1 疗法并未显示出优于标准治疗 ( 13 , 14 )。最近的研究推荐将抗 PD-(L)1 药物与抗 VEGF 抗体或 TKI 联合治疗作为晚期 HCC 的一线治疗，因为它具有良好的疗效。TACE 诱导的肿瘤组织坏死引起的肿瘤抗原释放可能会增强肿瘤特异性免疫反应。此外，TACE 后的缺氧反应可以进一步刺激肿瘤血管生成 ( 15 )。考虑到这些因素，将 TACE 与 TKI 和 PD-1 抑制剂联合使用有望在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得积极成果 ( 16 )。上述因素表明，将 TACE 与 TKI 以及 PD-1 抑制剂联合使用可在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得良好效果。结合 TACE、TKI 和 PD-1 抑制剂的治疗方法可能会在治疗晚期
C-JUN的磷酸化状态和DNA结合活性取决于结合位点的细胞内浓度 第8卷31980核酸研究 受体结合的尿激酶与I型纤溶酶原激活剂抑制剂的可及性 胰岛素调节有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶（MEK），有丝分裂原激活的蛋白激酶和酪蛋白激酶在细胞核中：Possibl gi-protein A大鼠大脑皮层中的亚基 协调人造血细胞中HOX基因的调节 在体内抑制tonb盒的tonb盒共识pentapeptide 中的甲基定向修复框架突变 CALF的DNA依赖性RNA聚合酶的合成...
基因选择性转录因子通过与其靶基因调节区域内的特定DNA元件结合（1）。但是，并非完全定义此DNA结合的序列要求。几个参数，例如蛋白质 - 蛋白质相互作用与相邻结合的因素，DNA结构的影响（弯曲等）。），重要的是，结合位点与认知因子的比率确定给定转录因子是否可以有效地与相应的结合位点相互作用。体外和大概也在体内也是如此，对于确定转录因子是否会与其最佳识别序列的变体结合，因此，它的基因调节。在这些考虑因素中提示，我们询问是否存在一种蜂窝机制，该机制是否存在在转录因子活动和可用目标位点的繁琐之间保持平衡。对AP-1家族成员的特征良好转录因子C-Jun进行了实验（2-4）。包含AP-1结合位点的启动子是C-Jun调节的目标。C-Jun的活性受到多种机制的紧密控制，并且对蛋白质的异常调节会导致恶性转化和致癌作用（5）。在这项研究中，我们描述了一种机制，该机制通过改变其磷酸化态的DNA结合活性，取决于细胞中存在的C-Jun结合位点的浓度。这种机制可以用来设置和微调C-Jun与其结合位点的比率。有趣的是，与这种现象有关的磷酸化位点与以前据报道经历信号依赖性去磷酸化相同。
基因替代可以改善小鼠和人类模型的细胞周期蛋白依赖激酶样5疾病
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2025; 21（6）：2415-2429。 doi：10.7150/ijbs.105447研究论文双特异性酪氨酸调节激酶4将STAT3-FOS信号轴调节为
慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（HCC）的主要全球原因。尽管有可用的抗病毒策略，但受感染细胞中HBV的治疗性消除仍然具有挑战性。最近的研究强调了双特异性酪氨酸调节的激酶（Dyrks）在对病毒和HCC的先天免疫中的作用。但是，DYRK4对HBV感染的抗病毒功能仍然未知。在这里，我们报告了DYRK4在体外和体内有效抑制了HBV复制。从机械上讲，我们证明了TAB1（TGF-BETA激活的激酶1 [MAP3K7]结合蛋白1）与DYRK4的激酶结构域之间的直接相互作用，这可能会抑制HBV的复制。重要的是，我们发现DYRK4的激酶活性在通过其K133位点抑制HBV复制方面起关键作用。此外，我们揭示了DYRK4诱导的STAT3泛素化降解导致STAT3易位降低到细胞核中。随后，STAT3的这种降低下调FOS表达以降低自噬诱导因子BECN1（Beclin1）和LC3 I/II表达，从而抑制了通过自噬的HBV复制。总体而言，这些发现确定了DYRK4对HBV复制的新型抗病毒功能。DYRK4-K133激酶活性通过STAT3-FOS轴下调自噬的能力为乙型肝炎提供了潜在的治疗靶点。
肿瘤淋巴瘤激酶重排 - 阳性肺腺癌，具有散射的双侧乳房转移：病例报告
肺癌通常转移到淋巴结，大脑，肝脏，骨骼和肺部。肺癌的乳腺转移并不常见。 在先前关于肺癌引起的乳腺转移的报道中，与原发性乳腺癌的分化或其他器官的转移具有挑战性[6-8]。 在恶性乳腺肿瘤中，转移性乳腺肿瘤的发生率很低。 同样，乳外恶性肿瘤的乳房转移很少见，乳腺癌的主要转移部位被认为是恶性黑色素瘤（29.8％），肺癌（16.4％），妇科癌（12.7％）（12.7％）或肠道肿瘤（9.9％）[9.9％] [9] [9]。 以前关于肺癌乳腺转移的大多数报道都是关于单侧发生的孤立转移性肿瘤[10]；因此，散落的双侧乳腺转移酶的情况很少见。肺癌的乳腺转移并不常见。在先前关于肺癌引起的乳腺转移的报道中，与原发性乳腺癌的分化或其他器官的转移具有挑战性[6-8]。在恶性乳腺肿瘤中，转移性乳腺肿瘤的发生率很低。同样，乳外恶性肿瘤的乳房转移很少见，乳腺癌的主要转移部位被认为是恶性黑色素瘤（29.8％），肺癌（16.4％），妇科癌（12.7％）（12.7％）或肠道肿瘤（9.9％）[9.9％] [9] [9]。以前关于肺癌乳腺转移的大多数报道都是关于单侧发生的孤立转移性肿瘤[10]；因此，散落的双侧乳腺转移酶的情况很少见。
旋转甲龙酸酯激酶的遗传故事的曲折 -
抽象的甲谷酸酯激酶（MK）相关疾病包括广泛的罕见自动输入疾病，所有这些疾病均由甲龙酸酯激酶基因（MVK）中的致病变异造成。他们的临床表现高度可变，范围从或多或少严重的全身性疾病（例如遗传性复发发烧）到纯粹的局部病理（例如孔子病）。与该基因有关的最古老的疾病是一种称为甲氟酸尿症的代谢疾病，最近的是传播的超级阳光症状孔虫，这是一种限制于皮肤的疾病。MK相关疾病的遗传模式在不同的亚型之间也有所不同：全身亚型的隐性和主导性，并以MVK相关的Porokeratisos的质量后体细胞遗传改变。本综述迅速检索了导致各种MK相关疾病表型的描述的历史步骤，并更好地理解了它们的病理生理学，然后总结并比较了这组疾病中涉及的不同遗传机制，并在其中进行了最多的讨论，可以讨论这种现象型型型的多种原因。版权所有ª2021，重庆医科大学。Elsevier B.V.这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
用酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期甲状腺癌中的肾毒性：更新
摘要在过去十年中，由于引入了酪氨酸激酶抑制剂（TKIS），晚期甲状腺癌（TC）患者的预后大大改善。尽管它们有效，但这些药物承担着几种副作用，这些副作用可能会对生活质量产生负面影响和妥协疗法的延续。在肾脏不良事件（RAE）中，蛋白尿是临床试验和现实生活经验中最常报道的，尤其是在用Lenvatinib或Cabozantinib治疗期间。这种特殊的毒性通常与具有抗血管生成活性的靶向疗法有关，即使其发作和进展的机制尚不完全清楚。raes应该得到早期认可并正确地设法避免肾功能恶化和威胁生命的后果。旨在提供一个全面的摘要，可以帮助临床医生识别和管理TC患者中与TKIS相关的RAE，我们回顾了有关该主题的当前证据，从发病机理和潜在危险因素到诊断和治疗。
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡 基于注意力预测分子特性的定向消息传递 alpha活性神经调节由基于单个α的神经反馈学习在生态环境中诱导的：一项双盲随机研究 抗激素药物发现和发育：以所有可能的方式针对病毒及其宿主 基于大脑连接性的预测组合遥控器... 表皮生长因子受体的患者的存活... 大脑按时：发育与神经变性之间的联系 阿尔茨海默氏病中的β-分泌酶Bace1 人的大脑通过躯体镶嵌的镜头 认知时间的大脑信号箭头 人类神经干细胞的自我更新和分化之间的时间平衡需要淀粉样蛋白前体蛋白 全基因组对大肠杆菌中替代性肽聚糖交联所需的基因的鉴定揭示了-lactams的意外影响 多层网络中的遗传合作性暗示了亨廷顿氏病小鼠与症状同步的纹状体中的细胞存活和衰老
免疫原性细胞死亡（ICD）在临床上具有相关性，因为通过ICD杀死恶性细胞的细胞毒素会引起抗癌免疫反应，从而延长了化学疗法的影响，而不是治疗中断。ICD的特征是一系列刻板的变化，增加了垂死细胞的免疫原性：钙网蛋白在细胞表面的暴露，ATP的释放和高迁移率组Box 1蛋白以及I型Interferon反应。在这里，我们研究了抑制肿瘤激酶，间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制可能性，可能会触发ICD在染色体易位因染色体易位而激活ALK的变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。多种证据辩称，有利于克唑替尼和塞替尼在ALK依赖性ALCL中的特异性ICD诱导作用：（i）它们在药理学相关的低浓度上诱导ICD Stigmata； （ii）可以通过ALK敲低模仿其ICD诱导效应； （iii）在支配碱性突变体的背景下失去了效果； （iv）通过抑制ALK下游运行的信号转导途径来模仿ICD诱导效应。当将经CERITIN的鼠类碱性ALCL细胞接种到免疫能力合成小鼠的左侧时，它们诱导了一种免疫反应，从而减慢了植入在右孔中的活Alcl细胞的生长。尽管Ceritinib诱导淋巴瘤小鼠的肿瘤的短暂收缩，无论其免疫能力如何，在免疫降低效率的背景下，复发频率更高，从而降低了Ceritinib对生存率的影响大约50％。完全治愈仅发生在免疫能力的小鼠中，并赋予了与表达同一碱性淋巴瘤的保护，但不与另一种无关的淋巴瘤进行保护。此外，PD-1阻滞的免疫疗法往往会提高治愈率。总的来说，这些结果支持了以下论点，即特异性ALK抑制作用通过诱导ICD诱导ALK-阳性ALCL刺激免疫系统。