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Raf激酶抑制剂对肿瘤转移的调控...
摘要 针对转移信号通路（例如受体酪氨酸激酶 (RTK) 触发的通路）的靶向治疗在预防肿瘤进展方面具有良好的前景。然而，基于 RTK 的靶向治疗经常遭受耐药性，因为多种生长因子受体共同表达可能会引发补偿性次级信号传导和治疗后获得性突变。一种替代策略是操纵 RTK 信号的常见负调节剂。其中，Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 是本文的重点。RKIP 可以与 Raf-1 结合，从而抑制下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联。RKIP 还负向调节其他转移信号分子，包括 NF- κ B、STAT3 和 NOTCH1。一般而言，RKIP 通过结合和阻断上述通路上游关键分子的活性来实现此任务。一种新的 RKIP 相关信号传导涉及活性氧 (ROS)。在我们最近的报告中，我们发现 PKC δ 介导的 ROS 生成可能通过肿瘤启动子 12-O-十四烷酰-佛波醇-13-乙酸酯引发的 HSP60 氧化来干扰 RKIP 与热休克蛋白 60 (HSP60)/MAPK 复合物的结合。RKIP 的离开可能在两个方面影响下游 MAPK。一是触发与 MAPK 偶联的 HSP60 从 Mt→胞质溶胶转位。二是改变 HSP60 的构象，有利于胞质溶胶中上游激酶更有效地激活相关的 MAPK。值得研究的是，能够产生 ROS 的各种 RTK 是否可以通过以相同的方式影响 RKIP 来驱动转移信号。
针对酪蛋白激酶 1 进行癌症治疗
酪蛋白激酶 1 (CK1) 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞增殖、存活和代谢等各种细胞过程中发挥着至关重要的作用。CK1 表达失调与多种癌症的发展和进展有关，因此成为抗癌治疗的一个有吸引力的靶点。在这篇综述中，我们概述了目前用于靶向 CK1 进行癌症治疗的策略，并讨论了该领域的未来前景。我们重点介绍了不同的方法，包括小分子抑制剂、RNA 干扰、基因组编辑和免疫疗法，这些方法在靶向调节癌细胞中的 CK1 活性方面具有巨大潜力。此外，我们讨论了与靶向 CK1 相关的挑战，并提出了克服这些障碍的潜在策略。总体而言，靶向 CK1 作为癌症治疗的治疗策略具有巨大的前景，值得进一步研究这一领域。
PD-1抑制剂和酪氨酸激酶的安全性和功效...
肝细胞癌（HCC）是全球最广泛，最致命的恶性肿瘤之一（1）。这是全球第五个最常见的癌症，也是癌症相关死亡率的第三主要原因（2，3）。大多数患者由于诊断出晚期HCC而失去了根治性手术切除的机会（4），这也导致总生存率有限（OS）和未经改进的预后（5）。对于这些患者，多种治疗选择，包括手术切除，经皮消融和放射疗法，已显示出潜在的好处。然而，关于特定患者人群的效率和适用性存在重大局限性（6）。免疫检查点抑制剂（ICI），例如编程死亡-1/编程死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂或细胞毒性T型淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）相结合，已在HepATIN中与酪氨酸酶抑制剂（TKIS）相结合。表现出有希望的治疗潜力（7，8）。目前，阿托佐珠单抗与贝伐单抗的组合是晚期HCC的首选第一线治疗方案，将患者的中值总生存率（MOS）延长至19.2个月，伴随着目标响应（ORR）的增加，伴随着27.3％（7）。喜马拉雅阶段III期临床研究表明，与索拉非尼相比，用tremelimumab加杜瓦卢马布治疗的患者死亡的风险降低了22％（8）。但是，由于担心不良事件（AES）可能导致肝衰竭，因此PD-1抑制剂加TKIS组合疗法受肝功能受到限制（8）。根据PD-1抑制剂（9-11）和NCCN临床实践指南（12）的指示，不建议将中度至重度肝损伤或与高胆红素血症合并的患者与ICI与TKIS结合治疗。胆红素总升高（TBIL）的患者过去被认为不适合联合治疗。因此，以前的研究尚未招募这些患者。
酪氨酸激酶抑制剂联合 PD-1 治疗的疗效和安全性...
肝细胞癌 (HCC) 是一种高发癌症，在全球癌症死亡原因中位居第三 ( 1 )。尽管 HCC 监测方案不断进步，但由于缺乏早期临床表现，大约 80% 的患者在确诊时已是中期或晚期，从而错过了根治性切除的机会。尽管如此，HCC 有多种治疗方法，具体取决于患者的临床情况、肿瘤分期和保留的肝功能 ( 2 )。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是针对中期和晚期 HCC 的推荐局部治疗 ( 3 )。TACE 不仅可以与化疗相结合，还可以与肝脏肥大诱导方法相结合 ( 4 )。然而，TACE 的有效性随着手术次数的增加而降低，每次手术后都会观察到更高的疾病进展率 ( 1、3、5、6 )。这种现象被称为“ TACE 难治性”，是由日本肝病学会和日本肝癌研究组于 2014 年提出的一个新概念 ( 7 , 8 )。从那时起，它作为晚期 TACE 难治性肝细胞癌的治疗选择引起了广泛关注。为了提高 TACE 的疗效，人们尝试了各种联合肝脏治疗和全身治疗，例如消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫疗法 ( 9 )。索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但其生存获益有限 ( 10 )。针对程序性死亡-1 (PD-1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 CheckMate040 和 KEYNOTE-224 等 I/II 期临床试验中已显示出良好的效果 ( 11, 12 )。然而，在 CheckMate 459 和 KEYNOTE-240 两项 III 期试验中，抗 PD-1 疗法并未显示出优于标准治疗 ( 13 , 14 )。最近的研究推荐将抗 PD-(L)1 药物与抗 VEGF 抗体或 TKI 联合治疗作为晚期 HCC 的一线治疗，因为它具有良好的疗效。TACE 诱导的肿瘤组织坏死引起的肿瘤抗原释放可能会增强肿瘤特异性免疫反应。此外，TACE 后的缺氧反应可以进一步刺激肿瘤血管生成 ( 15 )。考虑到这些因素，将 TACE 与 TKI 和 PD-1 抑制剂联合使用有望在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得积极成果 ( 16 )。上述因素表明，将 TACE 与 TKI 以及 PD-1 抑制剂联合使用可在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得良好效果。结合 TACE、TKI 和 PD-1 抑制剂的治疗方法可能会在治疗晚期
基因替代可以改善小鼠和人类模型的细胞周期蛋白依赖激酶样5疾病
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2025; 21（6）：2415-2429。 doi：10.7150/ijbs.105447研究论文双特异性酪氨酸调节激酶4将STAT3-FOS信号轴调节为
慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（HCC）的主要全球原因。尽管有可用的抗病毒策略，但受感染细胞中HBV的治疗性消除仍然具有挑战性。最近的研究强调了双特异性酪氨酸调节的激酶（Dyrks）在对病毒和HCC的先天免疫中的作用。但是，DYRK4对HBV感染的抗病毒功能仍然未知。在这里，我们报告了DYRK4在体外和体内有效抑制了HBV复制。从机械上讲，我们证明了TAB1（TGF-BETA激活的激酶1 [MAP3K7]结合蛋白1）与DYRK4的激酶结构域之间的直接相互作用，这可能会抑制HBV的复制。重要的是，我们发现DYRK4的激酶活性在通过其K133位点抑制HBV复制方面起关键作用。此外，我们揭示了DYRK4诱导的STAT3泛素化降解导致STAT3易位降低到细胞核中。随后，STAT3的这种降低下调FOS表达以降低自噬诱导因子BECN1（Beclin1）和LC3 I/II表达，从而抑制了通过自噬的HBV复制。总体而言，这些发现确定了DYRK4对HBV复制的新型抗病毒功能。DYRK4-K133激酶活性通过STAT3-FOS轴下调自噬的能力为乙型肝炎提供了潜在的治疗靶点。
肿瘤淋巴瘤激酶重排 - 阳性肺腺癌，具有散射的双侧乳房转移：病例报告
肺癌通常转移到淋巴结，大脑，肝脏，骨骼和肺部。肺癌的乳腺转移并不常见。 在先前关于肺癌引起的乳腺转移的报道中，与原发性乳腺癌的分化或其他器官的转移具有挑战性[6-8]。 在恶性乳腺肿瘤中，转移性乳腺肿瘤的发生率很低。 同样，乳外恶性肿瘤的乳房转移很少见，乳腺癌的主要转移部位被认为是恶性黑色素瘤（29.8％），肺癌（16.4％），妇科癌（12.7％）（12.7％）或肠道肿瘤（9.9％）[9.9％] [9] [9]。 以前关于肺癌乳腺转移的大多数报道都是关于单侧发生的孤立转移性肿瘤[10]；因此，散落的双侧乳腺转移酶的情况很少见。肺癌的乳腺转移并不常见。在先前关于肺癌引起的乳腺转移的报道中，与原发性乳腺癌的分化或其他器官的转移具有挑战性[6-8]。在恶性乳腺肿瘤中，转移性乳腺肿瘤的发生率很低。同样，乳外恶性肿瘤的乳房转移很少见，乳腺癌的主要转移部位被认为是恶性黑色素瘤（29.8％），肺癌（16.4％），妇科癌（12.7％）（12.7％）或肠道肿瘤（9.9％）[9.9％] [9] [9]。以前关于肺癌乳腺转移的大多数报道都是关于单侧发生的孤立转移性肿瘤[10]；因此，散落的双侧乳腺转移酶的情况很少见。
旋转甲龙酸酯激酶的遗传故事的曲折 -
抽象的甲谷酸酯激酶（MK）相关疾病包括广泛的罕见自动输入疾病，所有这些疾病均由甲龙酸酯激酶基因（MVK）中的致病变异造成。他们的临床表现高度可变，范围从或多或少严重的全身性疾病（例如遗传性复发发烧）到纯粹的局部病理（例如孔子病）。与该基因有关的最古老的疾病是一种称为甲氟酸尿症的代谢疾病，最近的是传播的超级阳光症状孔虫，这是一种限制于皮肤的疾病。MK相关疾病的遗传模式在不同的亚型之间也有所不同：全身亚型的隐性和主导性，并以MVK相关的Porokeratisos的质量后体细胞遗传改变。本综述迅速检索了导致各种MK相关疾病表型的描述的历史步骤，并更好地理解了它们的病理生理学，然后总结并比较了这组疾病中涉及的不同遗传机制，并在其中进行了最多的讨论，可以讨论这种现象型型型的多种原因。版权所有ª2021，重庆医科大学。Elsevier B.V.这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
用酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期甲状腺癌中的肾毒性：更新
摘要在过去十年中，由于引入了酪氨酸激酶抑制剂（TKIS），晚期甲状腺癌（TC）患者的预后大大改善。尽管它们有效，但这些药物承担着几种副作用，这些副作用可能会对生活质量产生负面影响和妥协疗法的延续。在肾脏不良事件（RAE）中，蛋白尿是临床试验和现实生活经验中最常报道的，尤其是在用Lenvatinib或Cabozantinib治疗期间。这种特殊的毒性通常与具有抗血管生成活性的靶向疗法有关，即使其发作和进展的机制尚不完全清楚。raes应该得到早期认可并正确地设法避免肾功能恶化和威胁生命的后果。旨在提供一个全面的摘要，可以帮助临床医生识别和管理TC患者中与TKIS相关的RAE，我们回顾了有关该主题的当前证据，从发病机理和潜在危险因素到诊断和治疗。
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡 基于注意力预测分子特性的定向消息传递 alpha活性神经调节由基于单个α的神经反馈学习在生态环境中诱导的：一项双盲随机研究 抗激素药物发现和发育：以所有可能的方式针对病毒及其宿主 基于大脑连接性的预测组合遥控器... 表皮生长因子受体的患者的存活... 大脑按时：发育与神经变性之间的联系 阿尔茨海默氏病中的β-分泌酶Bace1 人的大脑通过躯体镶嵌的镜头 认知时间的大脑信号箭头 人类神经干细胞的自我更新和分化之间的时间平衡需要淀粉样蛋白前体蛋白 全基因组对大肠杆菌中替代性肽聚糖交联所需的基因的鉴定揭示了-lactams的意外影响 多层网络中的遗传合作性暗示了亨廷顿氏病小鼠与症状同步的纹状体中的细胞存活和衰老
免疫原性细胞死亡（ICD）在临床上具有相关性，因为通过ICD杀死恶性细胞的细胞毒素会引起抗癌免疫反应，从而延长了化学疗法的影响，而不是治疗中断。ICD的特征是一系列刻板的变化，增加了垂死细胞的免疫原性：钙网蛋白在细胞表面的暴露，ATP的释放和高迁移率组Box 1蛋白以及I型Interferon反应。在这里，我们研究了抑制肿瘤激酶，间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制可能性，可能会触发ICD在染色体易位因染色体易位而激活ALK的变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。多种证据辩称，有利于克唑替尼和塞替尼在ALK依赖性ALCL中的特异性ICD诱导作用：（i）它们在药理学相关的低浓度上诱导ICD Stigmata； （ii）可以通过ALK敲低模仿其ICD诱导效应； （iii）在支配碱性突变体的背景下失去了效果； （iv）通过抑制ALK下游运行的信号转导途径来模仿ICD诱导效应。当将经CERITIN的鼠类碱性ALCL细胞接种到免疫能力合成小鼠的左侧时，它们诱导了一种免疫反应，从而减慢了植入在右孔中的活Alcl细胞的生长。尽管Ceritinib诱导淋巴瘤小鼠的肿瘤的短暂收缩，无论其免疫能力如何，在免疫降低效率的背景下，复发频率更高，从而降低了Ceritinib对生存率的影响大约50％。完全治愈仅发生在免疫能力的小鼠中，并赋予了与表达同一碱性淋巴瘤的保护，但不与另一种无关的淋巴瘤进行保护。此外，PD-1阻滞的免疫疗法往往会提高治愈率。总的来说，这些结果支持了以下论点，即特异性ALK抑制作用通过诱导ICD诱导ALK-阳性ALCL刺激免疫系统。