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World File Search System特异性
肿瘤靶向和脑特异性递送及策略
脑肿瘤是未满足医疗需求中最具挑战性和最困难的领域之一。肿瘤靶向和脑部药物输送系统可增加药物在肿瘤区域的积累，同时降低正常脑和外周组织中的毒性，是一种很有前途的脑肿瘤治疗方法。当脑肿瘤表现出相对于外周组织中生长的肿瘤的许多显着特征时，可以利用基于不断变化的血管特征和微环境的潜在靶点来促进有效的脑肿瘤靶向药物输送。在本综述中，我们简要描述了脑肿瘤的生理特征，包括血脑屏障/脑肿瘤屏障、肿瘤微环境和肿瘤干细胞。我们还在综述中讨论了靶向输送策略，并介绍了一种系统的靶向药物输送策略来克服这些挑战。在血脑屏障存在的情况下，药物向中枢神经系统输送的一个令人不安的事实是，血脑屏障往往会损害药物分布，并表明中枢神经系统药物开发的一般障碍。神经肽和许多其他亲水性药物在通过血脑屏障时可能会涉及复杂性。输送药物的净量及其进入相关靶位的能力是 CNS 药物开发的主要考虑点。在本综述中，我们将讨论针对大脑部位的方法。
来自脑电图的机器学习脑特异性生物标志物
脑电图（EEG）作为研究大脑功能的临床工具的悠久历史，其为各种应用提供生物标志物的潜力远非筋疲力尽。机器学习（ML）可以通过利用复杂的EEG信号来隔离相关的大脑活动来指导未来的创新。然而，脑电图中的ML研究倾向于忽略生理伪像，这可能会导致中枢神经系统（CNS）提出生物标志物的问题。我们提出了一个框架，用于从CNS与用脑电图测量的外围信号进行概念化机器学习。基于Morlet小波的频谱跨频谱的通用信号表示使我们能够定义传统的大脑活动特征（例如日志功率）和最先进的ML方法（协方差矩阵）使用的替代输入。使用来自大型公共数据库（TUAB，TDBRAIN）的2600多种脑电图录音，我们研究了外围信号和伪影技术对ML模型的影响，对模型的年龄和性别预测分析。跨基准，基本的伪影抑制改善了模型性能，而使用ICA进一步删除外围信号降低了性能。我们的分析表明，外围信号可实现年龄和性别预测。但是，他们仅解释了大脑信号提供的性能的一小部分。我们表明，脑信号和身体信号都反映在脑电图中，可以预测个人特征。尽管这些结果可能取决于特定的预测问题，但我们的工作表明，当目标是使用ML开发CNS特定的生物标志物时，需要非常小心来分离这些信号。
详细详细的患者特异性闭环建模
我们提出了一个基于患者特定几何形状的全心 - 培根相互作用的解剖学详细计算闭环模型。整个心脏模型包括组织各向异性和快速传导系统模拟动作电位沿着牙室节点和His-Purkinje传导系统。我们将整个心脏模型与双室性起搏器模型耦合在一起，该模型处理由心脏模型模拟的心房和心室电图，并相干地产生起搏刺激。我们全心模型中的去极化和复极序列与健康和病理方案中的临床数据相干。此外，我们的结果表明，闭环模型可以在临床相关的情况（例如无尽的循环心动过速叛乱）中模仿心脏起搏器的相互作用。因此，我们的闭环系统提供了一个有希望的患者特异性环境，用于研究心脏组织与刺激装置之间的相互作用。
BI特异性自身抗原T细胞诱导...
在发表的文章中，有一个错误。在方法部分中已经确定了与靶向矢量构建以进行同源重组的描述有关的印刷错误。对材料和方法进行了校正，4.3构造靶向向量以用于胚胎干细胞中的同源重组。这句话先前指出：“同源臂是通过从C57BL/6N小鼠基因组DNA克隆来分离的。在C57BL/6N小鼠ES细胞中生成了针对特定的CD3 G，CD3 D和CD3 E细胞外结构域基因的三个靶向载体。对于CD3 G靶向载体，通过DNA合成将人性化嵌合CD3 G cDNA引入了鼠外显子3中。在3'人源化盒中插入了loxp-抗呼吸毒素的抗性盒。对于CD3 D靶向载体，通过DNA合成将人性化嵌合CD3 D cDNA引入鼠2。在3'的人源化盒中插入了FRT抗抗霉素的耐药盒。对于CD3 E靶向载体，通过
金黄色葡萄球菌特异性 TIGIT Treg 存在于...
金黄色葡萄球菌在全世界造成巨大的发病率和死亡率。然而，研制有效的疫苗却极具挑战性。由于定植相互作用，人类中经常发现预先存在的金黄色葡萄球菌特异性 CD4 + T 细胞，但迄今为止尚不清楚它们的表型以及它们如何影响疫苗效力。使用活化诱导标记检测以效应功能独立的方式对金黄色葡萄球菌特异性 CD4 + T 细胞进行分选，进行单细胞转录组分析。值得注意的是，金黄色葡萄球菌特异性 CD4 + T 细胞不仅由比之前描述的更广泛的常规 T 细胞 (Tcon) 组成，而且还由调节性 T 细胞 (Treg) 组成。与多克隆激活的 CD4 + T 细胞相比，金黄色葡萄球菌特异性 Tcon 富含 Th17 型细胞因子基因 IL17A 、 IL22 和 IL26 的表达，而金黄色葡萄球菌特异性 Treg 的百分比更高，表达具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT)，这是一种多效性免疫检查点。值得注意的是，拮抗性抗 TIGIT mAb Tiragolumab 在体外增加了对金黄色葡萄球菌的 IL-1 b 产生。因此，这些结果揭示了金黄色葡萄球菌特异性 TIGIT + 的存在
来自脑电图的机器学习脑特异性生物标志物
脑电图（EEG）作为研究大脑功能的临床工具的悠久历史，其为各种应用提供生物标志物的潜力远非筋疲力尽。机器学习（ML）可以通过利用复杂的EEG信号来隔离相关的大脑活动来指导未来的创新。然而，脑电图中的ML研究倾向于忽略生理伪像，这可能会导致中枢神经系统（CNS）提出生物标志物的问题。我们提出了一个框架，用于从CNS与用脑电图测量的外围信号进行概念化机器学习。基于Morlet小波的频谱跨频谱的通用信号表示使我们能够定义传统的大脑活动特征（例如日志功率）和最先进的ML方法（协方差矩阵）使用的替代输入。使用来自大型公共数据库（TUAB，TDBRAIN）的2600多种脑电图录音，我们研究了外围信号和伪影技术对ML模型的影响，对模型的年龄和性别预测分析。跨基准，基本的伪影抑制改善了模型性能，而使用ICA进一步删除外围信号降低了性能。我们的分析表明，外围信号可实现年龄和性别预测。但是，他们仅解释了大脑信号提供的性能的一小部分。我们表明，脑信号和身体信号都反映在脑电图中，可以预测个人特征。尽管这些结果可能取决于特定的预测问题，但我们的工作表明，当目标是使用ML开发CNS特定的生物标志物时，需要非常小心来分离这些信号。
用于序列特异性的抗间隔肽核酸……
尽管基于 CRISPR-Cas9 的技术得到了快速而广泛的应用，但用于调节剂量、时间和精度的便捷工具仍然有限。基于使用合成肽核酸 (PNA) 以异常高的亲和力结合 RNA 的方法，我们描述了向导 RNA (gRNA) 间隔区靶向或“反间隔区”PNA，作为以序列特异性方式调节细胞中 Cas9 结合和活性的工具。我们证明 PNA 可以快速有效地以低剂量靶向复合 gRNA 间隔区序列，并且不受序列选择性 Cas9 抑制的设计限制。我们进一步表明，短 PAM 近端反间隔区 PNA 可实现有效的切割抑制（减少超过 2000 倍），并且 PAM 远端 PNA 可改变 gRNA 亲和力以促进靶向特异性。最后，我们应用反间隔物 PNA 来对两个 dCas9 融合系统进行时间调控。这些结果提出了一种新颖的合理核蛋白工程方法，并描述了一种可快速实施的 CRISPR-Cas9 调节反义平台，以提高应用的时空多功能性和安全性。
CTBP脱氢酶抑制剂MTOB和4-CL-HIPP的特异性
C末端结合蛋白（CTBP）是对癌症和炎症重要的保守转录阻遏物。 在转录共同调节剂中独特的CTBP具有功能性脱氢酶结构域。 由于多种恶性肿瘤显示CTBP水平升高，因此已经开发了针对该脱氢酶结构域的CTBP抑制剂。 尽管CTBPS脱氢酶功能对转录调节的重要性尚不清楚，但几项研究取决于CTBP抑制剂。 体外实验已经证实了这些化合物与CTBP活性位点的结合，但是缺乏特异性的证据。 为了解决这个问题，我们用MTOB或4-CL-HIPP处理了WildType和CTBP1，2个双基因敲除J774.1细胞并进行了RNA-Seq。 我们观察到，两种抑制剂都会引起不同的转录变化，表明非重叠的作用方式。 此外，在CTBP1/2双基因敲除细胞中观察到了任何一种抑制剂引起的大多数变化，提示靶向效应。 我们假设那些CTBP脱氢酶抑制剂对CTBPs缺乏特异性，并强调使用这些抑制剂从研究中推断出的发现进行仔细的重估。C末端结合蛋白（CTBP）是对癌症和炎症重要的保守转录阻遏物。在转录共同调节剂中独特的CTBP具有功能性脱氢酶结构域。由于多种恶性肿瘤显示CTBP水平升高，因此已经开发了针对该脱氢酶结构域的CTBP抑制剂。尽管CTBPS脱氢酶功能对转录调节的重要性尚不清楚，但几项研究取决于CTBP抑制剂。体外实验已经证实了这些化合物与CTBP活性位点的结合，但是缺乏特异性的证据。为了解决这个问题，我们用MTOB或4-CL-HIPP处理了WildType和CTBP1，2个双基因敲除J774.1细胞并进行了RNA-Seq。我们观察到，两种抑制剂都会引起不同的转录变化，表明非重叠的作用方式。此外，在CTBP1/2双基因敲除细胞中观察到了任何一种抑制剂引起的大多数变化，提示靶向效应。我们假设那些CTBP脱氢酶抑制剂对CTBPs缺乏特异性，并强调使用这些抑制剂从研究中推断出的发现进行仔细的重估。
