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SGLT2 和 NLRP3 炎症小体抑制剂
糖尿病肾病 (DKD) 仍然是全球慢性肾病 (CKD) 的主要原因。DKD 的发病机制受功能、组织病理学和免疫机制的影响，包括 NLRP3 炎症小体活性和氧化应激。多年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i) 在多项临床研究中显示出代谢益处和减缓 DKD 进展的能力。最近的研究表明，抗糖尿病活性还延伸到抑制炎症反应，包括调节 NLRP3 炎症小体、减少促炎标志物和减少氧化应激。在这里，我们回顾了 SGLT2i 在 CKD 治疗中的疗效，并讨论了炎症反应在 DKD 发展中的作用，包括它与 NLRP3 炎症小体和氧化应激的关系。
炎症小体对流感的反应活性......
死亡和 959,000 例流感相关住院病例（ Rolfes 等人，2019 年）。根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，大约 90% 的流感相关死亡和 70% 的报告住院病例发生在 65 岁以上的成年人中（ Rolfes 等人，2019 年）。老年人因免疫衰老而遭受流感及其潜在合并症的加剧，免疫衰老是与年龄相关的免疫细胞生物学固有变化的集合，导致 B 细胞和 T 细胞免疫反应减弱（ Crooke 等人，2019a；Crooke 等人，2019b）。免疫衰老不仅限制了对自然感染的免疫反应，而且损害了对疫苗接种的反应，从而阻碍了针对季节性流感的主要预防策略。尽管疫苗制剂是专门为改善老年人的免疫反应而设计的，但这些疫苗诱导的流感特异性抗体滴度通常仍然低于接种标准剂量三价流感疫苗 (TIV) 的年轻成人 (Goodwin 等人，2006 年；Chen 等人，2011 年)。免疫衰老以一系列复杂的生物学变化为标志，这些变化显然会影响适应性免疫；然而，人们对与年龄相关的先天免疫系统变化的理解或特征了解甚少。在流感背景下研究这种现象的有限数量的研究表明，细胞因子产生失调是与不良免疫结果相关的主要因素之一。 Sridharan 等人观察到老年浆细胞样树突状细胞 (pDC) 在受到流感病毒刺激后，IFN 型和 IFN III 型分泌减少 Sridharan et al. (2011)，并且还报道了细胞因子反应减少和流感特异性抗体滴度之间的相关性 ( Panda et al., 2010 )。在老年人的髓样树突状细胞 (mDC) 和 pDC 中接受 Toll 样受体 (TLR) 刺激后，IL-6、TNF-α、IL-12p40 和 IFN-α 的产生显著减少，这表明 TLR 功能失调和流感抗体反应之间存在密切关联 ( Panda et al., 2010 )。虽然这些研究强调了衰老过程中先天免疫的重要方面，但目前尚不清楚免疫衰老对流感病毒的先天免疫反应的影响程度。炎症小体是一类由 NOD 样受体 (NLR) 组成的多聚体复合物，负责某些先天细胞因子（例如 IL-1 β、IL-18）的酶促加工和成熟 (Schroder 和 Tschopp，2010)，研究发现，炎症小体复合物对甲型流感病毒的识别对于建立保护性适应性免疫至关重要 (Ichinohe 等人，2009)。炎症小体通过两种不同的信号事件识别细胞内病原体或其他细胞应激源，从而被激活。在流感病毒中，TLR7 识别病毒 RNA 导致 NF- κ B 介导炎症细胞因子前体的表达（信号 1），而流感病毒 M2 蛋白或 PB1-F2 聚合酶刺激炎症小体复合物中 NLRP3（NOD-、LRR- 和吡啶结构域蛋白 3）的激活（信号 2）（Ichinohe 等人，2010 年；McAuley 等人，2013 年）。炎症小体的激活
DNA和核小体的联想记忆模型
引入了DNA和核小体的模型，目的是研究从单个碱基水平一直到高阶染色质结构的染色体。该模型被称为广泛可编辑的染色质模型（Wechrom），重现了双螺旋的复杂力学，包括其弯曲持久性长度和扭曲持久长度以及前者的温度依赖性。Wechrom Hamiltonian由链连接性，空间相互作用和相关记忆项组成，这些记忆项代表了所有剩余的相互作用，从而导致B-DNA的结构，动力学和机械性特征。讨论了该模型的几种应用，以证明其适用性。Wechrom用于研究圆形DNA在正和阴性超串联的主体中的行为。我们表明，它概括了底膜的形成和放松机械应力的结构缺陷。模型自发地表现出相对于正或负超串联的不对称行为，类似于实验中先前观察到的不对称行为。此外，我们表明，辅助记忆哈密顿量也能够再现核小体脱离部分DNA的自由能。Wechrom旨在模拟10nm纤维的连续可变机械性能，并且凭借其简单性，可以将其扩展到足以研究基因结构组合的分子系统。Wechrom在OpenMM仿真工具包中实现，可以免费使用。
Magic-Cryo-Em：磁珠上稀缺的大分子的结构测定
魔术 - 晶体：在异质样品中稀缺大分子的结构性确定Yasuhiro arimura 1,2*，hide A. Konishi 1，Hironori funabiki 1* 1* 1 1* 1 1* 1个伪装体和细胞生物学实验室，纽约州纽约州立大学，纽约州纽约州立大学。中心，美国华盛顿州西雅图市，98109-1024 *通信：funabih@rockefeller.edu，yarimura@rockefeller.edu或yarimura@fredhutch.org摘要冷冻冷冻级单 - 单点分析通常需要在0.05〜5.5.5.0 mg/ml上达到目标Macromolecule浓度，以下是iSMACromolecule浓度。在这里，我们设计了磁隔离和浓度（魔术）-cryo-em，这是一种能够对磁珠上捕获的靶标的直接结构分析，从而将目标的浓度需求降低到<0.0005 mg/ml。将魔术 - 晶体EM适应染色质免疫沉淀方案，我们表征了连接器组蛋白H1.8相关的核小体的结构变化，这些核小体是从异叶鸡蛋提取物中的相间和中期染色体分离出来的。将重复的选择组合以排除垃圾颗粒（Duster），这是一种去除低信噪比粒子颗粒的粒子策划方法，我们还解决了H1.8结合的核纤维蛋白NPM2的3D冷冻EM结构与与跨相染色体和露出不同的敞开和封闭的结构变体的3D冷冻EM结构。我们的研究表明，魔术 - 晶体EM对异质样品中稀缺的大分子的结构分析的实用性，并为H1.8与核小体关联的细胞周期调节提供了结构见解。关键字冷冻EM，磁珠，Xenopus鸡蛋提取物，核小体，接头组蛋白H1，核纤维蛋白
NLRP3炎症小体激活、代谢危险信号......
NOD 样受体家族含吡啶结构域 3 (NLRP3) 炎症小体是一种寡聚复合物，可响应病原体感染的外源信号和非微生物来源的内源性危险信号而组装。当 NLRP3 炎症小体组装激活 caspase-1 时，它会促进炎症细胞因子白细胞介素-1B 和 IL-18 的成熟和释放。NLRP3 炎症小体的异常激活与各种疾病有关，包括慢性炎症、代谢和心血管疾病。NLRP3 炎症小体可以通过几种主要机制激活，包括 K + 外排、溶酶体损伤和线粒体活性氧的产生。有趣的是，代谢危险信号会激活 NLRP3 炎症小体以诱发代谢疾病。 NLRP3 包含三个关键结构域：N 端吡啶结构域、中央核苷酸结合结构域和 C 端富含亮氨酸重复结构域。蛋白质-蛋白质相互作用充当“踏板或刹车”，控制 NLRP3 炎症小体的激活。在这篇综述中，我们介绍了代谢危险信号诱导后或通过与 NLRP3 的蛋白质-蛋白质相互作用（可能发生在代谢疾病中）激活 NLRP3 炎症小体的潜在机制。了解这些机制将有助于开发治疗 NLRP3 相关代谢疾病的特定抑制剂。
磁珠不对称地覆盖的磁珠的推进
特别有用，可将跳动和/或旋转驱动对模仿生物学微晶状体的微动体。开创性的例子是Dreyfus等人建造的游泳者。由一连串的杂志珠束缚在红细胞上。[25]在这里，游泳是以衍生方式诱导的精子，也就是说，通过击败支持弯曲波传播的柔性附属物。自从这一突破以来，已经制造了其他几种生物启发的磁性微晶状体，包括由定制的微型磁铁，软磁复合材料和众多体系结构制成的，其中磁性区域会使非磁性鞭毛/附属物依赖。[13,15,16,20,26–29]越来越多地，正在研究附属物对游泳性能的作用，这表明游泳速度随生物学和合成系统的长度，弹性和中风频率而变化。[15,26,28,30]此外，已经确定，生物微晶状体的集体相互作用非常依赖于耦合的鞭毛（附录）动力学和流动在亚氟lagellum长度尺度上产生的动力学。[30]这些相互作用在本质上被利用以促进性能：例如，小鼠精子形成长列火车以提高其速度。[7,10,30–33]然而，对合成系统的附属物设计的严格控制仍然是征税，当需要纳米级特征时，更是如此。通过Maier等人采用的DNA自我组装是DNA的一种特别有希望的方法。基于DNA瓷砖管束生成合成的鞭毛。[26]将这些束式水力组装成旋转的磁珠时，将水力组装成类似几微米的开瓶器样式确认，以类似于细菌的方式驱动翻译运动。尽管组装技术允许对合成鞭毛的扭曲和刚度进行精美的控制，但它们的长度受到寡聚和不受控制的影响。在这种交流中，我们以Maier等人的工作为基础。使用替代DNA自组装策略DNA折纸。此处，通过单链核苷酸的单链DNA环通过单链DNA低聚物的特定结合以构建定位的纳米级附件，以预先确定的方式折叠。[34–37]我们提出了一种调节附属物覆盖磁珠上均匀或用断裂的对称性的方法。通过时间依赖的磁场摇动这些构建体，我们发现虽然结构完全覆盖了DNA折纸，但在很大程度上表现出了
主题：磁脑摄影/磁源成像
摘要和证据分析：根据美国神经病学学会（MEG）（MEG）（2009）磁脑电图（MEG），也称为磁源成像（MSI）是对脑活动产生的磁场的无创测量。典型的MEG记录是使用具有100到300磁力计或梯度计（传感器）的设备在磁性屏蔽室内进行的。它们被排列在一个名为Dewar的头盔形式的容器中。露水充满了产生超导性的液态氦气。产生磁场图的大脑源可以很容易地映射并显示在核监管MRI上。这会导致视觉显示正常的大脑活动，例如雄辩的皮层用于视觉，触摸，运动或语言的位置。它显示出同样良好的脑活动异常，例如癫痫病
利用炎症小体缓解神经炎症
多发性硬化症 (MS) 是一种使人衰弱的自身免疫性疾病，影响着全球数百万患者，对女性的影响尤为严重（4:1），并且经常在生命中高产阶段发病。这种疾病会影响脊髓和大脑，其特征是严重的神经炎症、脱髓鞘和随后的神经元损伤，导致行动不便等症状。虽然非靶向和全免疫抑制疗法已被证明可以改变病情并控制（或延长）许多患者的症状，但很大一部分患者无法获得缓解。最近的研究表明，通过选择性炎症小体抑制更有针对性的神经炎症缓解可以为患者提供缓解，同时保留免疫功能的关键组成部分。我们在此展示了使用炎症小体抑制纳米寡聚体（NF- κ B1、TNFR1、TNF- α、IL-6）筛选潜在治疗靶点，这些靶点达到或远远超过市售的小分子对应物，如鲁索替尼、MCC950 和 Deucravacitinib。使用人脑类器官模型，顶级纳米寡聚体组合（NF- κ B1+TNFR1：NI111 和 NF- κ B1+NLRP3：NI112）被证明可以显著减少神经炎症，而不会对类器官功能产生任何可观察到的负面影响。使用腹膜内 (IP) 注射在侵袭性实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 小鼠 MS 模型中进一步测试这些顶级纳米寡聚体组合，结果表明，NF- κ B1 和 NLRP3 靶向纳米寡聚体组合 NI112 可挽救小鼠，且不会出现明显的活动能力丧失或残疾，大脑和脊髓组织学炎症极小，脊髓免疫细胞浸润极少甚至没有，也没有脱髓鞘，与未接受 EAE 注射（阴性对照）的小鼠相似或相当。与接受盐水（假手术）治疗的 EAE 小鼠相比，接受 NI111（NF- κ B1+TNFR1）治疗的小鼠也表现出神经炎症减少，与其他炎症小体抑制小分子治疗相当/相似，尽管它明显高于 NI112，导致随后的临床结果恶化。此外，使用较低剂量的口服 NI112 制剂治疗可显著降低 EAE 严重程度，尽管由于给药和配方/灌装和完成差异，差异较大。总体而言，这些结果表明，进一步开发和测试这些炎症小体靶向纳米聚合物作为多种神经退行性疾病的有效神经炎症治疗方法的潜力，并可能使许多患有 MS 等衰弱性自身免疫性疾病的患者受益。